Majistral Eczacılıkta Klinik Doğrulama 1

Uluslararası Yaklaşımlar, Risk Yönetimi ve Türkiye İçin Model Önerisi

Ecz.Erdinç ÜLKER

Özet

Günümüzde ilaçların büyük çoğunluğu endüstriyel ölçekte standart dozlarda ve belirli farmasötik formlarda seri üretim olarak hazırlanmaktadır. Bu yaklaşım, insanlara erişim açısından önemli avantajlar sağlamakla birlikte, bireysel hasta farklılıkları dikkate alındığında kritik bir soruyu gündeme getirmektedir. Her hasta gerçekten aynı dozda ve aynı farmasötik formda ilaca ihtiyaç duyar mı? Klinik olarak cevap net ve açıktır: Tabii ki Hayır.

Nitekim modern tıbbın öncülerinden William Osler’inde ifade ettiği “Hastalık yoktur, hasta vardır” yaklaşımıda bu cevabı net bir şekilde desteklemektedir. Bu yaklaşım aynı zamanda majistral eczacılığın da felsefi ve klinik temelini oluşturur. Majistral eczacılık bilimsel formülasyon, farmasötik teknoloji ve etik ilkeleri benimser. Bu yönüyle majistral eczacılık, eczacının sadece ilacı hazırladığı değil, aynı zamanda ilacı tasarladığı ve hastaya özgü hale getirdiği bir uygulama alanıdır. Majistral ilaç ise hekim reçetesine dayanarak, eczacı tarafından farmakope standartları ve bilimsel ilkeler doğrultusunda, eczane laboratuvarlarında hazırlanan kişiye özgü farmasötik preparatlardır. Bu tanım, majistral uygulamanın hem yasal hem de bilimsel çerçevesini açık biçimde ortaya koyar. Majistral ilaçlar hekim reçetesine tabidir. Preparasyon yani hazırlama süreci doğrudan eczacı tarafından yürütülür ve bu süreçte mesleki yetki ve sorumluluk bizzat eczacıya aittir. Bununla birlikte bu preparatlar, ruhsatlı ilaçların aksine çoğu zaman hastalara sunulmadan önce kapsamlı güvenlik, etkinlik ve kalite değerlendirmelerinden geçmemektedir. Bu nedenle majistral uygulamalarda hasta güvenliğini güçlendirecek ek profesyonel değerlendirme mekanizmalarına ihtiyaç vardır [1-4]. Bu bağlamda klinik doğrulama, majistral ilacın hazırlanmasından önce hastaya özgü gereklilik, farmakoterapötik uygunluk, farmasötik uygulanabilirlik ve risk düzeyi açısından sistematik biçimde değerlendirilmesini ifade eder. WHO-FIP iyi eczacılık uygulamaları rehberi, eczacının reçeteyi yalnızca teknik yönüyle değil, hasta yararı ve tedavi uygunluğu bakımından da incelemesi gerektiğini vurgulamaktadır. Avrupa Konseyi'nin ve EDQM'nin eczane hazırlamalarına ilişkin yaklaşımı ise kalite ve güvenliğin risk bazlı bir sistem içinde ele alınmasını öne çıkarmaktadır [1,2,5].

Bu derlemede majistral eczacılıkta klinik doğrulama kavramı, uluslararası düzenleyici yaklaşımlar, seçilmiş ülke uygulamaları ve Türkiye için uygulanabilir bir model önerisi bütüncül biçimde ele alınmıştır. Bulgular, klinik doğrulamanın majistral eczacılıkta yalnızca kalite kontrolün değil, aynı zamanda hasta güvenliğini önceleyen yapılandırılmış bir risk yönetim aracının temel unsuru olduğunu göstermektedir [2,6,7].

1. Giriş

Standart ruhsatlı ürünlerin doz, farmasötik form, uygulama yolu veya yardımcı madde içeriği bakımından hastanın gereksinimini karşılamadığı durumlarda majistral preparatlar önemli bir tedavi seçeneği sunar. Bu durum özellikle çocuk hastalarda, yaşlı bireylerde, yutma güçlüğü olanlarda, alerji veya intolerans nedeniyle belirli yardımcı maddelerden kaçınılması gereken olgularda ve bazı nadir hastalıklarda belirgin hâle gelmektedir [1,7].

Bununla birlikte majistral ilaçlar, ruhsatlı ilaçlardan farklı olarak standart ruhsatlandırma ve kapsamlı klinik geliştirme süreçlerinden çoğu zaman geçmediği için, güvenlilik ve etkililiklerinin doğrudan ruhsatlı ürünlerle aynı düzeyde varsayılması mümkün değildir. Bu noktada asıl mesele, majistral ilaçların varlığı değil; bunların hangi koşullarda, hangi klinik gerekçeyle ve hangi risk kontrolleri altında hazırlanacağıdır. Bu nedenle klinik doğrulama, majistral uygulamanın teknik boyutunu klinik sorumlulukla birleştiren merkezi kavram hâline gelmiştir [3,4,6].

2. Majistral Eczacılıkta Klinik Doğrulama Kavramı

Klinik doğrulama, majistral preparatın hazırlanmasından önce gerçekleştirilen ve preparatın hasta özelinde uygunluğunu çok boyutlu biçimde irdeleyen yapılandırılmış profesyonel karar sürecidir. Bu süreç yalnızca reçetedeki etkin madde ve miktarların doğru olup olmadığını kontrol etmekten ibaret değildir. Aynı zamanda preparatın gerçek bir klinik gereksinime dayanıp dayanmadığını, ruhsatlı bir alternatifin bulunup bulunmadığını, reçetelenen dozun hasta için uygunluğunu, seçilen farmasötik formun kullanılabilirliğini, yardımcı maddelerin güvenliğini, formülün stabilitesini, geçimliliğini ve hastanın tedaviye uyum potansiyelini de kapsamaktadır [1,8].

WHO-FIP iyi eczacılık uygulamaları yaklaşımı, eczacıyı reçeteyi yalnızca teknik olarak hazırlayan kişi olarak değil, farmakoterapinin hasta yararı açısından uygunluğunu değerlendiren bir sağlık profesyoneli olarak tanımlamaktadır. Bu anlayış, majistral preparatların değerlendirilmesinde klinik doğrulamanın teorik ve etik temelini oluşturur. Bu nedenle majistral klinik doğrulama, farmasötik bakım kavramının doğal bir uzantısı olarak görülmelidir [1,5].

3. Klinik Doğrulamanın Gerekliliği ve Hasta Güvenliği

Majistral preparatlarda klinik doğrulamanın gerekli olmasının temel nedeni, bu ürünlerin doğası gereği ruhsatlı ilaçlardan farklı bir risk profiline sahip olmasıdır. Ruhsatlı ürünlerde üretim, kalite kontrol, stabilite, biyoyararlanım ve klinik kullanım verileri daha sistematik biçimde düzenlenirken, majistral preparatlarda bu unsurlar çoğu zaman sınırlı literatür, monograf verileri, formül kayıtları ve profesyonel deneyim üzerinden değerlendirilmektedir. FDA'nın compounded yani majistral ürünlere ilişkin yaklaşımı da bunu teyit etmektedir: bu ürünler gerekli klinik boşlukları doldurabilir, ancak kalite kusurları, kontaminasyon, doz hataları ve yetersiz ürün performansı bakımından ek riskler taşıyabilir [3,4].

4. Uluslararası Düzenleyici Yaklaşımlar

Majistral eczacılıkta klinik doğrulama kavramı, ülkeler arasında farklı terminoloji ve kurumsal yapılar içinde ele alınsa da, uluslararası düzeyde belirgin ortak ilkeleri vardır. Bunlar hastaya özgü gereksinim, risk değerlendirmesi, kalite güvencesi, uygun dokümantasyon ve eczacının profesyonel sorumluluğudur. Bu ortak çekirdek, majistral preparatların yalnızca hazırlanması değil, hazırlanma kararının da bilimsel ve klinik gerekçelerle temellendirilmesi gerektiğini göstermektedir [1,2,5]. Avrupa yaklaşımında en önemli metinlerden biri, Council of Europe tarafından kabul edilen Resolution CM/Res(2016)1'dir. Bu belge, hastaların özel gereksinimleri için eczanede hazırlanan ürünlerde kalite ve güvenlik güvencesinin risk bazlı biçimde yönetilmesini öngörmektedir. Belge, eczane hazırlamalarının yalnızca gerçek ve tanımlanmış bir hasta ihtiyacı bulunduğunda yapılması gerektiğini vurgulamakta; kalite sistemleri, uygun kontrol süreçleri, dokümantasyon ve izlenebilirlik gerekliliğini ön plana çıkarmaktadır [2].

Amerika Birleşik Devletleri'nde düzenleyici yaklaşım FDA ve USP ekseninde şekillenmektedir. FDA, compounded ilaçların FDA onaylı olmadığını ve pazarlama öncesi güvenlilik, etkililik ve kalite incelemesinden geçmediğini açıkça belirtirken; USP <795> nonsteril, USP <797> ise steril preparatlar için süreç, çevre, personel, etiketleme, saklama ve beyond-use date yani son kullanım tarihi gibi başlıklarda standart çerçeve sunmaktadır [3,4,9,10]. Küresel düzeyde WHO-FIP rehberi, eczacının hasta yararı odaklı karar verici rolünü güçlendirmesi bakımından ayrı önem taşımaktadır. Bu rehber, eczacılık hizmetlerinde kaliteyi ve farmakoterapinin profesyonel değerlendirilmesini esas aldığından, majistral eczacılıkta klinik doğrulamanın uluslararası etik ve mesleki zeminini oluşturur [1].

5. Dünyada Klinik Doğrulama Uygulamaları

Uluslararası örnekler, klinik doğrulamanın teorik bir öneri olmaktan çıkıp somut uygulama alanına dönüştüğünü göstermektedir. Avustralya'da Pharmacy Board rehberleri, risk değerlendirmesini ve gerekli durumlarda bunun dokümante edilmesini açık biçimde istemektedir. Özellikle 2024 revizyonu, batch compounding dahil olmak üzere hasta güvenliğini etkileyebilecek riskler için daha net bir değerlendirme yaklaşımı ortaya koymaktadır [11]. İrlanda'da Pharmaceutical Society of Ireland tarafından yayımlanan rehber, extemporaneous dispensing yani majistral ilaç uygulamalarında formül geçerliliği, hesaplamalar, son kullanım tarihi, etiketleme, kalite kontrol, ekipman, kayıt ve eğitim başlıklarını ayrıntılı biçimde ele almaktadır [8]. Birleşik Krallık'ta ise unlicensed medicines ve specials yaklaşımı, özel klinik gereksinim bulunmadıkça ruhsatsız ürün kullanımını meşru görmemektedir [12,13]. Bu ülke örnekleri birlikte değerlendirildiğinde, farklı mevzuat yapılarına rağmen ortak mantığın değişmediği görülmektedir.

Klinik doğrulama; gereklilik, risk, kalite, kayıt ve profesyonel sorumluluk ekseninde ilerleyen evrensel bir yaklaşımdır.

6. Klinik Doğrulamanın Temel Bileşenleri

Klinik doğrulama süreci, yapılandırılmış bir sıra içinde ele alındığında hem daha uygulanabilir hem de daha savunulabilir hâle gelir. İlk adım, klinik gerekliliğin değerlendirilmesidir. Bu aşamada, hastanın ihtiyacının ruhsatlı bir ürünle karşılanıp karşılanamayacağı sorgulanır. İkinci adım, hastaya ait faktörlerin analizidir; yaş, ağırlık, organ fonksiyonları, alerji öyküsü, yardımcı madde intoleransı, disfaji, uygulama yolu ve beklenen tedavi uyumu dikkate alınmalıdır [1,8,13].Üçüncü adım, farmakoterapötik uygunluğun değerlendirilmesidir. Reçetelenen etkin maddenin endikasyona uygun olup olmadığı, dozun doğru hesaplanıp hesaplanmadığı, uygulama sıklığı, tedavi süresi, terapötik aralık, potansiyel toksisite ve olası etkileşimler bu aşamada gözden geçirilir. Dördüncü adım ise farmasötik uygulanabilirliğin incelenmesidir. Formülün literatür desteği, çözünürlük özellikleri, pH uyumu, fizikokimyasal stabilite, geçimlilik, uygun ambalaj, saklama koşulları ve son kullanım tarihini belirleme burada önem kazanır [8-10]. Son aşama hasta danışmanlığı ve dokümantasyondur. Hazırlanan ürünün nasıl kullanılacağı, nasıl saklanacağı, hangi uyarıların hastaya verileceği ve preparatın hangi veri ve değerlendirmelere dayanarak hazırlandığı kayıt altına alınmalıdır. Dokümante edilmeyen bir klinik doğrulama süreci, kurumsal kalite güvencesi ve mesleki savunulabilirlik açısından eksik kalacaktır [8,11].

7. Risk Bazlı Yaklaşım

Majistral eczacılıkta tüm preparatlara aynı düzeyde denetim uygulamak pratik değildir. Bu nedenle risk bazlı yaklaşım, klinik doğrulamanın merkezi prensiplerinden biri olarak kabul edilmelidir. Risk düzeyini belirleyen faktörler arasında sterilite gereksinimi, pediatrik kullanım, dar terapötik indeks, yüksek potent etkin madde, karmaşık hesaplamalar, çok bileşenli formüller, sınırlı stabilite verisi ve batch compounding yani bir majistral formülün önceden birden fazla şekilde hazırlama uygulamaları yer almaktadır [2,10,11]. Bu bağlamda majistral preparatlar düşük, orta ve yüksek riskli olarak sınıflandırılabilir. Düşük riskli preparatlar, literatür desteği güçlü, basit nonsteril ve genellikle erişkin kullanıma yönelik formüllerdir. Orta riskli preparatlar, daha sınırlı stabilite verisi olan veya yardımcı madde ya da formülasyon açısından özel dikkat gerektiren ürünlerdir. Yüksek riskli preparatlar ise steril preparatlar, pediatrik ürünler, dar terapötik indeksli ilaçlar, yüksek potent maddeler ve batch compounding uygulamaları gibi ciddi klinik sonuç doğurma potansiyeli taşıyan ürünleri kapsar [2,11].

8. Türkiye'de Majistral Klinik Doğrulama ve Model Önerisi

Türkiye'de majistral ilaç hazırlama eczacılık meslek alanı içinde hukuken mümkündür. 6197 sayılı Eczacılar ve Eczaneler Hakkında Kanun, eczacılığı ilaç hazırlama ve bu alanda mesuliyet taşıyan bir faaliyet alanı olarak tanımlamaktadır. Mesleki etik çerçevesi ile iyi eczacılık uygulamaları belgeleri de eczacının hasta yararı, hizmet kalitesi ve profesyonel sorumluluğunu desteklemektedir [14-16]. Ancak majistral klinik doğrulamanın standart bir SOP, ulusal kayıt formu veya yaygın kabul görmüş bir algoritma çerçevesinde ülke çapında sistematik olarak yürütüldüğünü söylemek güçtür. Bu durum uygulamada bilgi, deneyim ve yerel işleyiş farklılıklarına bağlı olarak değişkenlik yaratmaktadır. Türkiye için uygulanabilir bir modelin ilk ayağı, standart klinik doğrulama formu geliştirilmesidir. Bu formda hasta bilgileri, endikasyon, ruhsatlı alternatif değerlendirmesi, doz-hesap kontrolü,

Majistral Eczacılıkta Klinik Doğrulama 2

Uluslararası Yaklaşımlar, Temel İlkeler ve Türkiye İçin Uygulanabilir Eczane Formu

Ecz.Erdinç ÜLKER

Bu çalışma, gelişmiş ülkelerde majistral uygulamalarında kullanılan klinik doğrulama yaklaşımını incelemek ve Türkiye’de serbest eczanelerde uygulanabilecek pratik bir klinik doğrulama formu önermek amacıyla hazırlanmıştır. Metin, özellikle hastaya özgü gereklilik, ruhsatlı alternatiflerin değerlendirilmesi, risk temelli karar verme, farmasötik uygulanabilirlik, kalite güvencesi, dokümantasyon ve hasta danışmanlığı ekseninde sentezlenmiştir [1-11].

1. Uluslararası rehberlerden çıkan ortak klinik doğrulama mantığı

Majistral preparat, ruhsatlı bir ilacın rutin alternatif üretimi olarak değil; yalnızca belirli bir hastanın veya sınırlı bir hasta grubunun özel klinik gereksinimi ruhsatlı ürünlerle karşılanamadığında başvurulan bir farmasötik hizmet olarak ele alınmaktadır. Council of Europe Resolution CM/Res(2016)1, eczanede hazırlanan ürünlerin hasta için “special need” temelinde yani “özel ihtiyaç” olarak değerlendirilmesini ve hazırlama kararının risk değerlendirmesine dayanmasını ister [1]. WHO–FIP Good Pharmacy Practice çerçevesi, eczacının ilacı yalnızca teknik olarak hazırlayan kişi değil; reçeteyi terapötik uygunluk, hasta özellikleri, güvenlilik ve danışmanlık açısından değerlendiren sağlık profesyoneli olduğunu vurgular [3,4].

USP <795> ve <797> ise non-steril ve steril compounding için minimum standartları tanımlar; hesap doğruluğu, bileşen kalitesi, uygun çevresel koşullar, beyond-use date, personel eğitimi ve kalite güvencesi gibi başlıkları standardize eder [8,9]. Avustralya, İrlanda ve Birleşik Krallık rehberleri de benzer bir çerçeve kurar: önce klinik gereklilik sorgulanır, sonra formülasyonun geçerliliği ve uygulanabilirliği değerlendirilir, ardından risk sınıflaması, kayıt, etiketleme ve hasta bilgilendirmesi tamamlanır [5-7,10,11].

1. 1. Rehber alınan başlıca kaynaklar ve klinik doğrulama açısından taşıdıkları mesaj

1. 2. Tüm rehberlerde tekrar eden temel ilkeler
      • Hasta için özel klinik gereksinim olmalı; yalnızca alışkanlık, hız veya ticari kolaylık gerekçe sayılmamalıdır [1,5,7,11].
      • Önce ruhsatlı ve uygun ticari alternatifler değerlendirilmelidir [1,5,7].
      • Formülün bilimsel dayanağı, formül kaynağı ve farmasötik uygulanabilirliği gösterilmelidir [2,6,8].
      • Doz, birim hacim/birim ağırlık, ölçüm-hesap ve gerekiyorsa ikinci kişi kontrolü yapılmalıdır [6,8,9].
      • Yardımcı maddeler; yaş, alerji, intolerans, osmolarite, şeker/alkol/sodyum yükü ve uygulama yoluna

göre gözden geçirilmelidir [3,4,6].

• • • Stabilite, geçimlilik ve son kullanım tarihi bilimsel dayanakla belirlenmelidir; veri yoksa konservatif

yaklaşım benimsenmelidir [2,8,9].

• • • Etiket, kullanım talimatı, saklama koşulu ve hasta danışmanlığı karar sürecinin parçasıdır; sonradan eklenen idari işlemler değildir [3,4,6,11].
    • Risk yükseldikçe dokümantasyon, onay, kalite kontrol ve hazırlama yetkinliği gereksinimi artmalıdır

[1,2,5,9].

2. Türkiye için önerilen eczane temelli klinik doğrulama modeli

Türkiye’de majistral ilaç hukuken tanımlanmıştır ve eczane laboratuvarında hazırlanmasına izin verilmektedir; ancak eczanelerde standart bir klinik doğrulama formu bulunmamaktadır [12]. Bu nedenle önerilen model, mevcut Türk mevzuatıyla uyumlu, fakat uluslararası rehberlerdeki risk temelli klinik doğrulama mantığını içeren bir iç kalite aracı olarak düşünülmelidir.

1. 1. Modelin amacı
      • Majistral reçeteyi “hazırlanabilir mi?” sorusundan önce “hasta için gerçekten uygun mu?” sorusuyla değerlendirmek.
      • Hazırlama öncesinde klinik, farmasötik ve operasyonel riskleri görünür kılmak.
      • Eczane içinde SOP, eğitim, kayıt ve denetim altyapısına temel oluşturmak.
      • Hekim–eczacı iletişimini standardize etmek ve gerektiğinde reçete teyidi istemek.
      • Hasta güvenliğini artırmak ve savunulabilir dokümantasyon oluşturmak.

1. 2. Önerilen iş akışı
1. Reçete ve hasta bilgilerinin alınması
2. Klinik gerekliliğin ve ruhsatlı alternatiflerin değerlendirilmesi
3. Formülün bilimsel kaynak ve farmasötik uygulanabilirlik açısından doğrulanması
4. Doz, hesap ve yardımcı madde güvenliğinin kontrolü
5. Stabilite/Son kullanım tarihi ve saklama koşulunun belirlenmesi
6. Risk sınıfının belirlenmesi
7. Karar: onay / hekimle görüş / reddetme veya dış yönlendirme
8. Hazırlama, ve izlem kaydının tamamlanması
   3. Risk sınıflaması için önerilen pratik kurallar

Öneri olarak, aşağıdaki durumlardan herhangi biri varsa preparat otomatik olarak yüksek riskli kabul edilmelidir: steril majistral ilaç; dar terapötik indeksli etkin madde; neonatal kullanım; ölçüm/homojenite açısından çok düşük doz; yardımcı madde kaynaklı ciddi risk; güvenilir stabilite verisinin olmaması ve eczanenin teknik kapasitesini aşan proses. Bu yaklaşım, Council of Europe risk değerlendirmesi ve USP/Avustralya temelli kademeli güvence mantığı ile uyumludur [1,2,5,8,9].

3. Uygulama notları ve SOP entegrasyonu

• Form, reçete karşılandıktan sonra değil; preparat hazırlanmadan önce doldurulmalıdır.
• Yüksek riskli başvurularda mesul müdür veya belirlenmiş sorumlu eczacı ikinci onay vermelidir.
• Formül kaynağı, hesap sayfası, lot numaraları, SKT gerekçesi ve etiket örneği aynı dosyada tutulmalıdır.
• Hazırlanmayan reçeteler için de kısa gerekçe kaydı tutulması, savunulabilir uygulama açısından

önemlidir.

• Eczane yazılımı uygunsa form dijitalleştirilmeli; değilse dosyalanabilir basılı format kullanılmalıdır.
• Yılda en az bir kez sık kullanılan majistral formlar için geriye dönük iç denetim yapılmalıdır.

5. Sonuç

Gelişmiş ülkelerdeki majistral ilaç rehberleri incelendiğinde, majistral eczacılıkta klinik doğrulamanın ortak omurgasının; hasta için özel gereklilik, ruhsatlı alternatifin sorgulanması, formül ve doz doğrulaması, risk sınıflaması, dokümantasyon ve hasta danışmanlığı olduğu görülmektedir [1-11]. Türkiye’de bu alan için ulusal standart bir doğrulama formu bulunmasa da, mevcut mevzuat majistral ilacı tanımakta ve eczacının profesyonel sorumluluğunu kabul etmektedir [12]. Bu nedenle burada önerilen form; mevzuata aykırı yeni bir yapı değildir aksine mevcut majistral uygulamayı daha da güvenli, savunulabilir ve hasta odaklı pratik bir kalite aracı haline getirmektir.