Haberler

MAJİSTRAL OFTALMİK PREPARATLARDA GÜVENLİ HAZIRLAMA ALTYAPISI VE TEKNİK GEREKLİLİKLER – III

Formülden Steril Ürüne: Preparasyon, Steril Filtrasyon, Dolum, Ambalaj ve Saklama

Uzm. Ecz. Ahmet Nezihi Pekcan
Ecz. Ayşe Turgut
Emine Beyza Dolular – Eczacılık Fakültesi Stajyer Öğrencisi
Hasan Karakoyun – Eczacılık Fakültesi Stajyer Öğrencisi

Öz

Majistral oftalmik preparat hazırlanmasında güvenlik yalnızca doğru etkin maddenin doğru konsantrasyonda kullanılmasına bağlı değildir. Tartımdan hacim ayarlamasına, çözündürmeden filtrasyona, sterilizasyondan aseptik doluma ve son ürünün saklanmasına kadar her işlem nihai preparatın kalitesini etkileyen bir proses basamağıdır.

Bu nedenle majistral oftalmik laboratuvarda kullanılan analitik terazi, hacimsel ölçüm araçları, karıştırma sistemleri, sterilizan filtreler, otoklav, aseptik dolum sistemi, primer ambalaj ve sıcaklık izleme ekipmanları birbirinden bağımsız cihazlar olarak değil, aynı kalite zincirinin parçaları olarak değerlendirilmelidir.

Bu makalede özellikle 0,22 µm sterilizan filtrasyonun doğru uygulanması ve filtre seçimi üzerinde durulmaktadır. Membranın yalnız gözenek büyüklüğüne göre seçilmesinin yeterli olmadığı; formülasyon–membran kimyasal uyumluluğu, etkin maddenin membrana adsorpsiyonu, filtre kapasitesi, basınç, sıcaklık ve bütünlük kontrolünün de değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır.

Ayrıca oftalmik preparatlarda sıklıkla birbirine karıştırılan üç kavram teknik olarak ayrılmaktadır:

Steril filtrasyon bir proses basamağıdır.
Sterilite testi bir kalite kontrol testidir.
Sterilite güvencesi ise bütün prosesin oluşturduğu güven düzeyidir.

Dolayısıyla bir preparatın 0,22 µm sterilizan filtreden geçirilmiş olması tek başına nihai ürünün sterilitesini garanti etmez. Güvenli majistral oftalmik preparasyon; doğru formülasyon, uygun ekipman, valide veya bilimsel olarak gerekçelendirilmiş proses, aseptik teknik, uygun ambalaj, çevresel kontrol, kayıt ve eczacının farmasötik değerlendirmesinin birlikte çalışmasıyla sağlanabilir. [1–4]

Anahtar kelimeler: Majistral oftalmik preparat, steril filtrasyon, 0,22 µm filtre, aseptik dolum, terminal sterilizasyon, filtre uyumluluğu, sterilite testi, sterilite güvencesi, primer ambalaj.

1. Giriş: Formül Doğruysa Ürün de Doğru mudur?

Majistral eczacılıkta ilk soru çoğu zaman formülle ilgilidir:

Hangi etkin maddeden ne kadar kullanılacak?

Oysa oftalmik preparatlarda bunun hemen arkasından ikinci bir soru gelmelidir:

Hazırladığımız doğru formülü, hastaya ulaşıncaya kadar nasıl doğru ve güvenli bir ürün olarak koruyacağız?

Örneğin 100 mL'lik bir göz damlasının etkin maddesini doğru tartmış olabiliriz. Ancak son hacim hatalı ayarlanmışsa konsantrasyon değişebilir. Etkin madde tam çözünmemişse doz homojenliği bozulabilir. Kullanılan filtre etkin maddeyi adsorbe ediyorsa filtrasyon sonrasında konsantrasyon azalabilir. Filtre doğru olsa bile filtrasyondan sonra yapılan dolum aseptik değilse ürün yeniden kontamine olabilir.

Dolayısıyla formülün doğruluğu ile ürünün güvenliği aynı şey değildir.

Bu nedenle üçüncü ve son bölümün temel yaklaşımı bir cihaz listesi oluşturmak değil, preparatın laboratuvardaki yolculuğunu izlemektir:

Tartım → hacim ölçümü → çözündürme/karıştırma → filtrasyon veya sterilizasyon → aseptik dolum → kapatma → primer ambalaj → saklama → hastaya teslim.

Her basamakta şu üç soru sorulmalıdır:

1. Burada ne yanlış gidebilir?
2. Bunun preparat ve hasta açısından sonucu nedir?
3. Bu riski hangi yöntemle kontrol edebilirim?

2. Analitik Terazi: Kalite Doğru Tartımla Başlar

Majistral preparatta konsantrasyon hesabı matematiksel olarak ne kadar doğru olursa olsun, tartılan miktar güvenilir değilse sonuç da güvenilir değildir.

Özellikle oftalmik preparatlarda küçük hacimlerde ve düşük konsantrasyonlarda çalışılması nedeniyle tartım hatalarının nihai konsantrasyona etkisi belirginleşebilir.

Bu nedenle kullanılacak terazinin yalnızca “hassas terazi” olarak tanımlanması yeterli değildir. Terazinin;

• okunabilirliği,
• çalışma aralığı,
• minimum güvenilir tartım miktarı,
• tekrarlanabilirliği,
• kalibrasyon durumu hazırlanan formül açısından uygun olmalıdır. [1]

Çok küçük miktardaki etkin maddelerin doğrudan tartılması yerine gerektiğinde uygun şekilde hazırlanmış stok çözelti veya doğrulanmış seyreltme yöntemleri kullanılabilir.

Buradaki temel ilke basittir:

Terazinin gösterebildiği en küçük rakam, her zaman güvenilir biçimde tartabileceği en küçük miktar değildir.

3. Hacimsel Ölçüm: Son Hacim de Dozun Bir Parçasıdır

Bir oftalmik çözeltinin konsantrasyonu yalnız etkin madde miktarıyla değil, preparatın nihai hacmiyle belirlenir.

Bu nedenle mezür, balon joje, pipet ve mikropipet birbirinin yerine kullanılabilecek araçlar değildir.

Özellikle küçük hacimlerde çalışırken uygun hacimsel ekipmanın seçilmesi önem kazanır.

Pratik yaklaşım:

Ölçülecek hacim küçüldükçe ölçüm aracının doğruluğunun önemi artar.

Bir preparatın “yaklaşık 10 mL” hazırlanması ile analitik olarak tanımlanmış 10,00 mL son hacme tamamlanması farmasötik açıdan aynı işlem değildir.

4. Çözündürme ve Karıştırma: Berrak Görünmek Her Zaman Çözünmüş Olmak Değildir

Etkin maddenin formülde bulunması, onun farmasötik sistem içinde uygun şekilde çözündüğü anlamına gelmez.

Çözünürlük;

• pH,
• sıcaklık,
• çözücü sistemi,
• iyonik güç,
• yardımcı maddeler,
• etkin madde konsantrasyonu gibi birçok faktörden etkilenebilir.

Manyetik karıştırıcılar ve gerektiğinde kontrollü ısıtma sistemleri preparasyonun tekrarlanabilirliğini artırabilir. Ancak özellikle ısıya duyarlı etkin maddelerde çözünmeyi hızlandırmak amacıyla kontrolsüz sıcaklık uygulanması bozunmaya neden olabilir.

Filtrasyondan önce preparatın fiziksel durumu ayrıca değerlendirilmelidir.

Çünkü sterilizan filtre: çözünürlük problemini çözmek için kullanılmaz.

Çökelmiş etkin maddeyi filtreden geçirmek, farmasötik problemi ortadan kaldırmak yerine etkin maddenin bir kısmının filtre üzerinde tutulmasına ve konsantrasyonun daha da değişmesine neden olabilir.

5. 0,22 µm Steril Filtrasyon: “Filtreden Geçirdim” Yeterli Değildir

Isıya duyarlı oftalmik çözeltilerde sterilizan filtrasyon önemli bir sterilizasyon yaklaşımıdır.

USP <797> sterilizan filtrasyonda farmasötik kullanıma uygun, steril ve nominal gözenek büyüklüğü 0,22 µm veya daha küçük sterilizan filtrelerin kullanılmasını tanımlamaktadır. Filtrenin Brevundimonas diminuta retansiyon kapasitesinin uygun biçimde gösterilmiş olması beklenir. [1,2]

Ancak burada kritik nokta şudur:

0,22 µm yalnızca filtrenin gözenek büyüklüğünü ifade eder; filtrenin belirli formülasyon için uygun olduğunu tek başına göstermez.

5.1. Filtre seçiminde hangi özellikler değerlendirilmelidir?

Filtre seçiminde en az şu parametreler dikkate alınmalıdır:

• membran materyali,
• nominal gözenek büyüklüğü,
• filtrasyon alanı,
• formülasyonun pH'sı,
• çözücü sistemi,
• yüzey aktif maddeler,
• etkin madde–membran etkileşimi,
• basınç,
• sıcaklık,
• filtrasyon hacmi,
• akış özellikleri,
• üreticinin farmasötik kullanım ve uyumluluk bilgileri. [1–3]

Dolayısıyla;

“0,22 µm filtre var mı?” sorusundan önce,

“Bu 0,22 µm filtre benim formülüm için uygun mu?” sorusu sorulmalıdır.

5.2. Membran materyali neden önemlidir?

PES, PVDF, PTFE, naylon ve diğer membranlar aynı davranışı göstermez.

Membranların;

• hidrofilik/hidrofobik özellikleri,
• solvent dayanıklılıkları,
• protein veya etkin madde bağlama eğilimleri,
• ekstrakte olabilir madde profilleri farklı olabilir.

Bu nedenle filtre seçimi yalnızca marka veya gözenek çapına göre değil, formülasyon–membran uyumluluğuna göre yapılmalıdır. FDA da filtre performansını etkileyebilecek faktörler arasında pH, viskozite, yüzey gerilimi, sıcaklık, basınç, akış hızı ve formülasyonun filtre materyaliyle uyumluluğunu açıkça belirtmektedir. [3]

5.3. Adsorpsiyon: Görünmeyen konsantrasyon kaybı

Majistral oftalmik preparatlar açısından özellikle önemli konulardan biri etkin maddenin filtre membranına adsorpsiyonudur.

Örneğin teorik olarak %0,1 hazırlanmış bir preparatın 0,22 µm filtreden geçmesi onun filtrasyon sonrasında da mutlaka %0,1 olduğu anlamına gelmez.

Etkin maddenin belirli bir bölümü membrana bağlanıyorsa filtratın gerçek konsantrasyonu teorik değerin altında kalabilir.

Bu risk;

• düşük konsantrasyonlu preparatlarda,
• küçük hacimlerde,
• membrana bağlanma eğilimi bulunan moleküllerde daha önemli hale gelebilir.

Yeni veya yeterince doğrulanmamış formüllerde mümkün olduğunda filtrasyon öncesi ve sonrası etkin madde konsantrasyonunun analitik olarak karşılaştırılması bu nedenle değerli olabilir.

6. Filtre Bütünlüğü: 0,22 µm Yazması Yetmez

Filtre ambalajının üzerinde 0,22 µm yazması, filtrasyon sırasında membranın bütünlüğünü koruduğunu kanıtlamaz.

Filtre;

• üretim kusuru,
• yanlış bağlantı,
• aşırı basınç,
• kimyasal uyumsuzluk,
• fiziksel hasar nedeniyle bütünlüğünü kaybedebilir.

Bu nedenle sterilizan filtrasyon sistemlerinde filtre bütünlük testi önemlidir.

Uygun sistemlerde kullanılan yöntemlerden biri bubble-point (kabarcık noktası) testidir. FDA, sterilizan filtrelerde filtrasyon sonrasında bütünlük kontrolünün filtrede filtrasyon sırasında oluşabilecek sızıntı veya perforasyonları saptamak açısından önemli olduğunu belirtmektedir. [3]

Bu testin anlamı doğru anlaşılmalıdır:

Bubble-point testi preparatın steril olduğunu göstermez.

Gösterdiği şey, kullanılan filtrenin belirlenen bütünlük kriterlerini sağlayıp sağlamadığıdır.

7. En Kritik Ayrım: Steril Filtrasyon ≠ Sterilite Testi ≠ Sterilite Güvencesi

Majistral steril preparasyonda bu üç kavramın birbirinden kesin olarak ayrılması gerekir.

7.1. Steril filtrasyon nedir?

Steril filtrasyon bir proses basamağıdır.

Amaç uygun bir sterilizan filtre kullanılarak sıvıdaki mikroorganizmaların tutulması ve steril filtrat elde edilmesidir.

Ancak filtre çıkışından sonra;

• bağlantı,
• transfer,
• dolum,
• kapatma gibi işlemler devam eder.

Bu işlemler sırasında preparat yeniden kontamine olabilir.

Dolayısıyla:

Steril filtrasyon yapılmış olması, kapatılmış son ürünün otomatik olarak steril olduğu anlamına gelmez.

7.2. Sterilite testi nedir?

Sterilite testi, belirli miktarda son ürün örneğinde uygulanarak test koşullarında canlı mikroorganizma üremesinin saptanıp saptanmadığını değerlendiren mikrobiyolojik kalite kontrol testidir.

Ancak yalnız örneklenen birimler test edilir.

Bu nedenle:

Sterilite testinin negatif olması da tek başına bütün serinin mutlak biçimde steril olduğunu kanıtlamaz.

7.3. Sterilite güvencesi nedir?

Sterilite güvencesi tek bir test veya tek bir cihaz değildir.

Şunların birlikte oluşturduğu sistemsel güven düzeyidir:

uygun hammadde → kontrollü biyoyük → doğru hazırlama → uygun sterilizasyon/steril filtrasyon → filtre bütünlüğü → kontrollü aseptik çevre → eğitimli personel → steril ekipman → aseptik dolum → uygun primer ambalaj → proses kayıtları → gerektiğinde mikrobiyolojik kontroller.

Bu nedenle ilişkinin doğru ifadesi şöyledir:

Steril filtrasyon steriliteyi sağlamaya yönelik bir prosestir.
Sterilite testi son üründen alınan örneğin mikrobiyolojik incelemesidir.
Sterilite güvencesi ise bütün sistemin birlikte sağladığı güven düzeyidir.

Bu ayrım, steril majistral eczacılığın en temel kalite prensiplerinden biridir. [1,3,4]

8. Terminal Sterilizasyon: Uygulanabiliyorsa Güçlü Bir Seçenektir

Formülasyon ve primer ambalaj uygun olduğunda terminal sterilizasyon önemli bir mikrobiyolojik güvenlik avantajı sağlar.

Terminal sterilizasyonda ürün nihai kabı içerisinde sterilizasyon işlemine tabi tutulduğu için sterilizasyon sonrasında aseptik transfer ve dolumdan kaynaklanabilecek kontaminasyon basamakları azaltılmış olur.

Ancak her oftalmik preparat otoklavlanamaz.

Değerlendirilmesi gerekenler arasında;

• etkin maddenin termal stabilitesi,
• yardımcı maddelerin stabilitesi,
• pH değişimi,
• çökelme,
• viskozite değişimi,
• ambalajın ısı ve basınca dayanıklılığı,
• kapak–şişe bütünlüğü yer alır.

USP kaynaklarında, fiziksel ve kimyasal stabilitesi doğrulanmış sulu preparatlar için basınçlı doymuş buharla terminal sterilizasyon tercih edilen yöntemlerden biri olarak tanımlanmaktadır. [1]

Bu nedenle:

“121 °C'de otoklavlanabilir mi?” sorusunun yanıtı yalnız etkin maddeye bakılarak verilmemelidir.

Doğru soru:

“Bu formülasyon, bu ambalaj içinde, tanımlanan sterilizasyon çevrimine farmasötik özelliklerini koruyarak dayanabiliyor mu?” olmalıdır.

9. Aseptik Dolum: Steril Filtratın En Savunmasız Anı

Steril filtrasyon sonrasında ürünün güvenliği henüz tamamlanmış değildir.

Filtre çıkışından şişenin kapatılmasına kadar geçen süre ürünün yeniden kontaminasyona en açık olduğu dönemlerden biridir.

Bu nedenle dolum ve kapatma;

• uygun aseptik çalışma ortamında,
• steril ekipmanla,
• steril primer ambalaja,
• kritik yüzeylere temas etmeden gerçekleştirilmelidir. [1,3,4]

Steril şişenin ağzı, damlalık ucu, enjektör bağlantıları ve filtrenin steril çıkış tarafı kritik yüzeylerdir.

Bir saniyelik uygunsuz temas, daha önce gerçekleştirilen bütün sterilizasyon işlemlerinin sağladığı güvenliği ortadan kaldırabilir.

Bu nedenle aseptik teknikte temel düşünce:

Steril olanı tekrar steril etmekten çok, steril olanı kontaminasyondan korumaktır.

10. Oftalmik Şişe ve Damlalık: Ambalaj Formülasyonun Bir Parçasıdır

Oftalmik preparatın primer ambalajı yalnız ürünü taşıyan bir kap değildir.

Şişe ve damlalık sistemi;

• sterilite bütünlüğünü,
• ışığa karşı korumayı,
• preparatın kimyasal stabilitesini,
• damla hacmini,
• kullanım kolaylığını,
• hasta uyumunu etkileyebilir.

Bu nedenle oftalmik primer ambalaj seçiminde;

şişe materyali + damlalık + kapak + sızdırmazlık + formülasyon uyumluluğu birlikte değerlendirilmelidir.

Damlalık ucunun oluşturduğu damla hacmi de önemlidir. Çünkü reçetede “1 damla” olarak belirtilen doz gerçekte damlalık geometrisi, sıvının yüzey gerilimi ve viskozitesi gibi faktörlerden etkilenir.

Dolayısıyla primer ambalaj formülasyondan bağımsız düşünülemez.

11. Buzdolabı ve Sıcaklık İzlemesi: “Buzdolabında Saklayınız” Yeterli Değildir

Bazı majistral oftalmik preparatların stabilitesi düşük sıcaklıkta saklanmaya bağlıdır.

Ancak yalnızca laboratuvarda bir buzdolabının bulunması sıcaklık kontrolünün sağlandığı anlamına gelmez.

Kontrollü saklamada;

• gerçek sıcaklık,
• sıcaklık dalgalanmaları,
• kapı açılmasının etkisi,
• elektrik kesintileri,
• cihaz arızaları izlenebilir olmalıdır.

Bu nedenle uygun bir kalibre edilmiş sıcaklık ölçüm/veri kayıt sistemi kullanılması önemlidir.

Sıcaklık kaydı yalnız “kaç derece?” sorusuna cevap vermemelidir.

Asıl sorular şunlardır:

Preparat saklama süresince tanımlanan sıcaklık aralığında kaldı mı?

ve

Aralık dışına çıktıysa ne kadar süreyle çıktı?

Soğuk zincir ayrıca eczane kapısında sona ermez.

Hasta preparatı eve götürürken ve kullanım süresince nasıl saklayacağını bilmiyorsa laboratuvarda sağlanan sıcaklık kontrolünün klinik değeri azalabilir.

Bu nedenle uygun etiketleme ve hasta bilgilendirmesi de soğuk zincirin bir parçasıdır.

12. Oftalmik Preparatın Proses Zinciri

Majistral oftalmik preparasyon aşağıdaki kalite zinciri şeklinde düşünülebilir:

FORMÜL
↓
Doğru tartım
↓
Doğru hacim
↓
Çözünürlük ve homojenlik
↓
pH / osmolalite / gerekli fiziksel kontroller
↓
Uygun sterilizasyon yönteminin seçimi
↓
0,22 µm steril filtrasyon veya terminal sterilizasyon
↓
Filtre bütünlüğünün değerlendirilmesi (filtrasyon kullanıldıysa)
↓
Aseptik transfer ve dolum
↓
Steril ve uyumlu primer ambalaj
↓
Kapatma ve görsel kontrol
↓
Uygun saklama / sıcaklık izlemesi
↓
Etiketleme ve hasta bilgilendirmesi
↓
HASTA

Bu zincirde önemli olan şudur:

Bir basamaktaki güçlü kontrol, sonraki basamaktaki hatayı otomatik olarak telafi etmez.

13. Tartışma

Majistral oftalmik preparasyonda teknolojik gelişmenin yalnız daha fazla cihaz satın almak şeklinde yorumlanması doğru değildir.

Asıl gelişme, eczacının kullandığı her cihazın ve gerçekleştirdiği her işlemin hangi riski kontrol ettiğini bilmesidir.

Analitik terazi konsantrasyon hatasını azaltır; fakat sterilite sağlamaz.

0,22 µm sterilizan filtre mikroorganizmaların uzaklaştırılmasına yönelik bir proses aracıdır; fakat filtrasyon sonrasındaki aseptik hatayı önleyemez.

Sterilite testi belirli örneklerde mikroorganizma saptanıp saptanmadığını gösterir; fakat tek başına prosesin tamamının güvenli olduğunu kanıtlayamaz.

Otoklav güçlü bir sterilizasyon aracıdır; fakat ısıya dayanıksız bir etkin maddenin bozunmasını önleyemez.

Buzdolabı preparatı düşük sıcaklıkta tutabilir; fakat sıcaklık izlenmiyorsa bu koşulun sürekli sağlandığını gösteremez.

Dolayısıyla her teknolojinin bir gücü olduğu kadar bir sınırı da vardır.

Majistral eczacılığın önemli yetkinliklerinden biri bu sınırları bilmektir.

14. Sonuç: Cihaz Değil, Sistem Güvenli İlaç Hazırlar

Bu üç makalelik serinin sonunda ulaştığımız temel sonuç aslında oldukça sadedir:

Güvenli majistral oftalmik preparatı tek bir cihaz hazırlamaz.

Terazi doğru tartımı sağlar.
Hacimsel ekipman doğru konsantrasyona yardımcı olur.
Karıştırıcı çözünmeyi destekler.
0,22 µm sterilizan filtre uygun koşullarda mikroorganizmaların uzaklaştırılmasını sağlar.
Otoklav uygun formülasyonlarda terminal sterilizasyon gerçekleştirir.
Aseptik çalışma sistemi steril ürünün yeniden kontamine olmasını önlemeye çalışır.
Oftalmik şişe ürünü hastaya ulaşıncaya kadar korur.
Buzdolabı ve sıcaklık kayıt sistemi stabilite koşullarının sürdürülmesine yardımcı olur.

Ancak bunların hiçbirisi tek başına “Bu preparat güvenlidir” diyemez.

Güvenlik, bu basamakların birbirine doğru bağlanmasıyla oluşur.

Majistral eczacının gerçek teknik yetkinliği de yalnız hangi cihazı kullanacağını bilmek değildir. Hangi preparatta hangi yöntemi neden kullandığını, yöntemin sınırlarını, hangi kontrolün neyi kanıtladığını ve daha önemlisi neyi kanıtlamadığını bilmesidir.

Özellikle steril preparasyonda belki de akılda tutulması gereken en önemli cümle şudur:

0,22 µm filtreden geçmiş olmak bir proses bilgisidir; sterilite testinden geçmiş olmak bir test sonucudur; sterilite güvencesi ise bütün kalite sisteminin sonucudur.

Ve bütün bu teknik sistemin sonunda laboratuvardan çıkan şey yalnızca bir “göz damlası” değildir.

O preparatı gözüne damlatacak bir hasta vardır.

Bu nedenle doğru tartılan her miligram, doğru seçilen her filtre, korunmuş her kritik yüzey, kaydedilmiş her sıcaklık değeri ve gerektiğinde “bu preparatı mevcut koşullarımda güvenle hazırlayamam” diyebilmek aynı mesleki sorumluluğun parçalarıdır.

Teknoloji bu sorumluluğun yerine geçmez.

Onu ölçülebilir, tekrarlanabilir ve daha güvenli hale getirir.

15. Kaynaklar

1. United States Pharmacopeia. General Chapter <797> Pharmaceutical Compounding—Sterile Preparations. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention.
2. United States Pharmacopeia. General Chapter <1229.4> Sterilizing Filtration of Liquids. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention.
3. U.S. Food and Drug Administration. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice: Guidance for Industry. FDA, Center for Drug Evaluation and Research; Center for Biologics Evaluation and Research.
4. European Commission. EudraLex, Volume 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products.
5. United States Pharmacopeia. General Chapter <71> Sterility Tests. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention.
6. United States Pharmacopeia. General Chapter <1211> Sterility Assurance. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention.
7. United States Pharmacopeia. General Chapter <771> Ophthalmic Products—Quality Tests. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention.