Makale & Formül

İNFANTİL HEMANJİYOMLARIN MAJİSTRAL SEÇENEKLERLE TEDAVİSİ

Hemanjiyomlar infant döneminde en sık görülen vasküler tümörlerdir. Düşük doğum ağırlığı, plasentalyetersizlik, çoğul gebelik, ileri anne yaşı bilinen risk faktörleri olmakla birlikte otozomal dominant ailesel geçiş de bildirilmiştir. İnfantil hemanjiyomlar hayatın ilk aylarında büyüme, takip eden yıllarda ise yavaş spontan involusyon ile karakterizedir. İnfantilhemanjiyomların patogenezinde hipoksinin anahtar bir rol oynadığı düşünülmektedir. Lezyonların büyük bir çoğunluğu tektir. Klinik olarak yüzeyel, derin ve kombine olarak üç farklı şekilde görülebilir. Hemanjiyomların çoğunluğu müdahale gerektirmez; ancak bazı lezyonlar ülserasyona, ağrıya, kanamaya, sikatris oluşumuna ve infeksiyona yol açabilir. Hemanjiyom tedavisinde hastalar; lezyonun boyutu, morfolojisi, lokasyonu, olası komplikasyonların varlığı, sikatris veya yapısal bozukluk bırakma potansiyeli, büyüme veya involusyon hızı ve hastanın yaşına bağlı olarak kişisel değerlendirilmelidir.

İnfantil hemanjiyomlar; endotelyal hücrelerin ve destekleyici bağ dokusunun benign proliferayonudur ve infant döneminde en sık görülen vasküler tümördür. Kafkas infantlarda görülme sıklığı %10’a kadar çıktığı belirtilse de; %4-5 oranında görüldüğü kabul edilmektedir. İnfantil hemanjiyomlar medikal literatürde nevüs maternus, angioma simpleks, angiomakavernozum, anjiodisplazi, çilek nevüsü ve kapillerhemanjiyom gibi çok çeşitli isimlerle anılmıştır.

Patogenez İnfantil hemanjiyomun patogeneziniaçıklamada pek çok hipotez öne sürülmüştür, ancak infantil hemanjiyomların bütün özelliklerini açıklayabilecek tek bir teori bulunmamaktadır.

Hemanjiyomların büyük çoğunluğu doğumda görülmezler, hayatın ilk birkaç gününde görünür hale gelmeye başlarlar. Prekürsör hemanjiyom lezyonları; etrafında solukluk olan telenjiektaziler, pempe maküller, mavimsi yama benzeri lezyonlardır. Pembe maküller ve yamalar kapiller malformasyonu taklit edebilir, tanıyı netleştirmek için takip eden haftalarda lezyonun muayenesi gereklidir. Lezyonların büyük bir çoğunluğu tektir, fakat infantların %20’sinde çoklu lezyonlar meydana gelebilir. Hemanjiyomlar deri ve mukozada hemen her yerde ortaya çıkabilir, ancak en fazla baş ve gövdeyi tutmayı tercih eder. Hemanjiyom boyutları birkaç mm’den birkaç cm’ye kadar değişkenlik gösterebilir. Klinik olarak yüzeyel, derin ve kombine olarak 3 farklı şekilde ortaya çıkarlar. Yüzeyelhemanjiyomlar daha sıktır ve klinik olarak normal deri üzerinde kırmızı papül, nodül veya plak etrafında yükselir. Yüzeyel hemanjiyomlar; çilek hemanjiyomveya kapiller hemanjiyom olarak da isimlendirilmektedir.

Komplikasyonlar;

Hemanjiyomların çoğunluğu komplike değildir ve müdahale gerektirmez. Buna rağmen bazı lezyonlar ülserasyon, ağrıya yol açma, kanama, sikatris oluşumu ve infeksiyona yol açabilir. Ülserasyon infantilhemanjiyomların %10 kadarında görülebilir, en sık görülen komplikasyondur. Dudak, anogenital bölge ve deri katlantıları üzerindeki hemanjiyomlar ülsere olmaya daha fazla eğilimlidirler. Hızlı proliferasyonevresindeki ve travma-basınca maruz kalan alanlardaki hemanjiyomlar daha fazla ülsere olurlar. Üç aydan küçük çocuklarda yüzey beyazlaşması ülserasyonunhabercisidir. Ülserasyon ağrıya neden olmasının yanında infeksiyon riski artar, meydana gelen yapısal değişikliklerden dolayı sikatris oluşumu ile sonuçlanır. Kanama daha nadir meydana gelir ve genellikle tampon uygulanması ile kontrol edilir. Kanama Hemanjiyomalıçocuklarda aileler her ne kadar kanamadan korksalar da,kanama nadiren bol miktarda olur ve genellikle direk basınç uygulanması ile durdurulabilir.

Tedavi;

Hemanjiyom tedavisinde hastalar; lezyonun boyutu, morfolojisi, lokasyonu, olası komplikasyonların varlığı, sikatris veya yapısal bozukluk bırakma potansiyeli, hastanın yaşı, büyüme veya involusyon hızı göz önünde bulundurularak kişisel olarak değerlendirilmelidir. 

Komplike Hemanjiyomların Tedavisi;

Sikatris veya yapısal bozukluk kalma riski olan geniş hemanjiyomlar, hayatı tehdit eden hemanjiyomlar, fonksiyonel bozukluk riski taşıyan hemanjiyomlar ve standart yara bakımı tedavilerine cevap vermeyen ülsere hemanjiyomlar komplike hemanjiyom olarak tanımlanabilirler. Propranolol Selektif olmayan β-blokerolan propranololün infantil hemanjiyom tedavisinde 2008 yılında kullanımının şans eseri keşfi (hem kalp yetmezliği hem de hemanjiyomu olan 2 çocukta kullanımı ile), bu sık görülen tümörün yönetiminde devrim niteliğinde olmuştur. Sonrasında birçok geniş vaka raporları ve randomize kontrollü çalışmalar yayınlanmış; 2014 yılında FDA tarafından kullanımı onaylanmış, şu anda infantil hemanjiyom tedavisinde birinci basamak tedavi olarak kabul edilmektedir. Propranolol; vazokonstrüksiyon, VEGF ve bFGFekspresyonunda azalma, apoptozisi indükleme ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Böylece infantilhemanjiyomlarda büyümeyi inhibe edip, regresyonu indüklediği düşünülmektedir. 1-5 aylık 456 infant ile yapılan randomize bir çalışmada hastalara 3-6 ay boyunca plasebo, 1 mg/kg propranolol ve 3 mg/kg propranolol verilmiş; 6. ayın sonunda tamamen veya neredeyse rezolüsyona uğrayan hemanjiyom oranı 3 mg/kg propranolol grubunda %60 olurken, plasebogrubunda %4 olduğu görülmüş. Propranololün bilinen yan etkilerinin (hipoglisemi, hipotansiyon, bradikardi ve bronkospazm) hastalarda nadir olarak gözlendiği bildirilirken; bu yan etkilerin görülme sıklığının plasebodan anlamlı derecede fazla olmadığı belirtilmiş. Propranololün proliferasyon fazı haricinde kullanımının değerlendirildiği 7 aylık-10 yaş arasındaki 42 çocuğun olduğu bir çalışmada 1-8 ay boyunca 1,5-3 mg/kg/gün propranolol kullanılmasıyla hemanjiyom büyümesinin durduğu; propranolol kullanan grupta involüsyonhızında daha fazla artış olduğu gösterilmiştir. 

Sistemik Kortikosteroidler Oral β-blokerler, hemanjiyom tedavisinde sistemik kortikosteroidlerinyerini almadan önce; sistemik kortikosteroidler hayatı veya fonksiyonları tehdit eden hemanjiyomlarıntedavisinde ilk basamak tedavi ajanlarıydı. Kortikosteroidler, VEGF sentezini baskılarlar ve vaskülogenezisi inhibe ederler. Sistemik steroidler halen havayolu obstruksiyonu, difüz karaciğer hemanjiyomuolduğu durumlarda β-blokerlerle kombine veya β-blokertedavisi kontrendike olduğu durumlarda kullanılabilirler. Propranolol ile prednizolonunkarşılaştırıldığı randomize kontrollü bir çalışmada; iki ajanın da etkilerinin benzer olduğu, prednizolonün daha hızlı etki ettiği, ancak propranololün daha az yan etki profili ile daha iyi tolere edildiği belirtilmiştir. Prednizolonün başlangıç dozu için bazı klinisyenler 5-6 mg/kg/gün gibi yüksek dozlar tavsiye etse de prednizolon genellikle 2-3 mg/kg/gün dozunda başlanır.

Vinkristin Çocukluk çağı neoplazmlarında kullanılan kemoterapatik bir ajandır. Mitoz sırasında mikrotübülformasyonunu inhibe eder, tümör ve endotelhücrelerinin apoptozisini indükler. Kaposiformhemanjioendotelyoma ve tufted hem anjiyoma ile ilişkili Kasabach-Meritt fenomeninde kullanılır. Propranolol ve kortikosteroidlere dirençli hayatı tehdit eden hemanjiyomlarda kullanılabilir. Vinkristintoksisitesi sonucunda periferal nöropati, konstipasyon, çene ağrısı ve anemi oluşabilir. İnterferon α Potent bir anjiogenez inhibitörüdür. Geçmişte kortikosteroidleredirençli agresif hemanjiyomlarda alternatif bir tedavi ajanı olarak kullanılmaktaydı. Geri dönüşümsüz spastik diplejiye yol açması ve olası diğer komplikasyonları (ateş, irritabilite, nötropeni, karaciğer enzim anomalileri) yüzünden infantil hemanjiyom tedavisinde çok nadir kullanılır.

Cerrahi Tedaviler ve Lazer Tedavileri;

Sistemik, topikal ve intralezyonel tedavilere ek olarak; cerrahi tedaviler ve lazer tedavileri de hemanjiyomtedavisinde seçenekler arasındadır. Ancak koterizasyon, radyoterapi ve kriyoterapi; lezyonların tedavisiz bırakılmasından daha fazla sikatris bırakabileceğinden ötürü genellikle infantil hemanjiyom tedavisi için önerilmezler.

Özel Durumlarda Yaklaşım;

Periorbital Hemanjiyomlar Yüzeyel periokülerhemanjiyomlar topikal β-blokerler ile başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. Küçük lokalize lezyonlarda cerrahi eksizyon bir tercih olabilir. Görmeyi tehdit eden lezyonlarda genellikle sistemik propranolol kullanılması önerilirken, daha seyrek olarak intralezyonelkortikosteroid uygulanabilir. Göz etrafına uygulanan intralezyonel kortikosteroidin göz kapağı nekrozu, santral retinal arter oklüzyonu ve adrenal supresyonyapıcı yan etkileri olabileceği göz ardı edilmemelidir. 

Ülsere Hemanjiyomlar:

Ülsere hemanjiyomlarda amaç; ülserasyonuiyileştirmek, infeksiyondan korunmak ve ağrıyı azaltmaktır. Yüzeyel ülserasyonlar lokal yara bakımı ile tedavi edilebilir. Lokal yara bakımı ağrıyı azaltır, sekonder infeksiyonlardan korunmada yardımcıdır. Yara bakımında topikal antibiyotikler, bariyer kremleri ve yapışmayan yara örtüleri kullanılır. Kurutlanmareepitelizasyonu önlediğinden, kurutlu yaraları salinsolusyonuyla yumuşatıp, kurutların yumuşak bir şekilde debride edilmesi ülserasyonun iyileşmesine yardımcıdır. 30 çocukla yapılan retrospektif bir çalışmada; intertrijinöz alanda bulunan fokal 3 cm’lik ülsere hemanjiyomların, günde bir kez topikal timolol %0,5 jel uygulanması ile ortalama 67 günde belirtilerin hafiflemesi ve kısmen normale dönmesi (rezolüsyon) gözlemlenmiştir.

İnfantil Hemanjiom tedavisinde oral propranolol’ün, yüksek riskli infantil hemanjiomda tercih edilen tedavi seçeneği olduğunu, timolol gibi topikal beta blokerlerinkullanımının komplike olmayan hemanjiyomlar içinönemli bir seçenek olduğunu, oral propranololtedavisinin uygulanamadığı durumlarda bile etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Timolol’ünkontrendikasyonları ve yan etkileri propranolol’ünkilerle aynıdır, ancak topikalolarak uygulandığı için bu etkiler çok daha az görülür. Astım, bradikardi , ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler blok veya kardiyojenik şoku olan hastalarda kontrendikedir. Ayrıca ülsere hemanjiyomlarda veya mukoza üzerinde kullanılmamalıdır. Bazı sistemik absorpsiyon meydana gelse de, yan etkiler nadirdir. Kullanımı izleme gerektirmez. Doz günde 1 ila 4 damla arasındadır ve 2 uygulamaya bölünmüştür; Damlalar hafif bir masajla hemanjiyomun tüm bölgesine uygulanır. Uygulamadan sonra ellerin sabun ve su ile yıkanması gerekir. Aşağıda 1909 yılında kurulan İspanyol Dermatoloji ve Zührevi Hastalıklar Akademisi'nin (AEDV) resmi yayını olan ve İspanya'da yayınlanan en eski aylık tıp dergisinde yayımlanan iki adet alternatif formülasyonugörmekteyiz.

Timolol, suda yüksek oranda çözünür bir aktif bileşendir. Bu durum lezyonların özellikleri göz önüne alındığında, ideal olan ve topikal uygulama için kozmetik açıdan oldukça kabul edilebilir olan jeller gibi hidrofilik araçların kullanılmasını mümkün kılar.

Tüberoz Skleroz:

Rapamisin (Sirolimus) Hücre büyümesi ve proliferasyonunda önemli rol oynayan mTOR sinyal yolağını inhibe eder. Kasabach-Meritt fenomeni ile alakalı kaposiform hemanjioendotelyoma gibi kompleks vasküler anomalilerde kullanılabilir. Rapamisintedavisinin PHACE(S) sendromu olan konvansiyonel tedavilere dirençli bir çocukta başarılı olduğuna dair bir vaka raporu bulunmaktadır. Potansiyel yan etkileri; mukozit, hiperlipidemi, başağrısı, hepatotoksisite ve nötropenidir.

mTOR inhibitörlerinin tüberoskleroz tedavisinde etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Farklı çalışmalar, bu hastalığın özelliği olan yüz anjiyofibromlarınıntedavisinde topikal rapamisinin etkinliğini göstermiştir. %1'lik bir konsantrasyonun en iyi sonuçları gösterdiği yapılan çalışmalarda gösterilirken tedavinin gece uygulanması önerilmektedir.

Formülde; aktif bileşenlerin fiziksel ve kimyasal özelliklerinden dolayı, güçlü tıkayıcı özellikleri daha büyük bir terapötik etki sağladığından, petrolatum(vazelin) gibi yağlı bir araç kullanılmalıdır. Akne veya akneiform reaksiyonları olan hastalarda orta yağ içerikli bir emülsiyon kullanılabilir.

Ayrıca; Perineal alan gibi intertrijinöz ve nemli alanlardaki ülserasyonların tedavisinde, topikalmetronidazol jelin topikal mupirosin ile kombine olarak kullanımı güvenli ve etkili bulunmuştur. Becaplermin(rekombinant platelet derived growth factor) %0,01 jel uygulanımının kronik ülsere infantil hemanjiyomlardaiyileşmeyi hızlandırdığına dair vaka serileri bulunmaktadır. Bu pahalı tedavi FDA tarafından erişkinlerde diyabetik ülser tedavisinde onay almıştır. Bu hastalarda 3 veya daha fazla 15 gr’lık bekaplerminjel kullanımının malignensi mortalitesinin (insidansınıdeğil) artışıyla ilişkili olduğu belirtilmektedir. Oral propranololün lokal yara bakımıyla iyileşmeyen geniş ülsere hemanjiyomlarda kullanımı faydalı olabilir. Ortalama yedi haftadır ülsere hemanjiyomu olan hastalarda propranolol kullanılması ile ortalama dört hafta içinde ülserde iyileşme, hastaların çoğunda 15 gün içinde ağrıda azalma olduğu belirtilmiştir. Lokal yara bakımı ve okluzif pansumanlar ağrı kontrolüne yardımcı olabilir. Oral asetominofen ve topikal lidokain merhem de ağrıyı azaltmada etkili olabilir, yalnız lidokainmerhemin sistemik lidokain toksisitesine neden olabileceği unutulmamalıdır. Eutectic mixture of localanesthetics (EMLA)’in üç aylıktan küçük çocuklarda kullanımından sakınılmalıdır. Çünkü EMLA infantilmethemoglobinemiye neden olabilecek prilokainhidroklorid içerir. Üç aylıktan küçük infantlardamethemoglobin redüktaz seviyeleri düşüktür. Ülsere hemanjiyomlarda, 2-4 haftada bir 595 nm PDL lazer uygulanması medikal tedavi ve iyi bir yara bakımı ile birlikte etkili olabilir. 

Sonuç;

Hemanjiyomlar infant döneminde en sık görülen vasküler tümörlerdir ve büyük bir çoğunluğu zamanla kendiliğinden resorbe olur. Segmental hemanjiyomlardaeşlik edebilecek diğer hastalıkların araştırılması ve komplikasyon gelişen hastaların yönetimi ne kadar önemliyse spontan rezolüsyona uğrayabilecek lezyonları önceden tahmin edip aktif müdahale etmeme seçeneğini hasta ve hasta yakınları ile birlikte uygulamak da en az o kadar önemlidir. Topikal veya sistemik tedavi gerektiren hastalarda verilen ilaçların faydalarını ve yan etkilerini iyi bilmek; hastalarımızın, önünde yaşam için uzun bir yol olan yakınmasını anlatamayacak infant olması nedeni ile mecburidir.

Uzm.Ecz. Ahmet Nezihi Pekcan / Pekcan Eczanesi Konya

Kaynaklar:

1-Uzm. Dr. Gökhan Şahin1 , Prof. Dr. Fatma Aydın2 1 Bayburt Devlet Hastanesi, Dermatoloji Polikliniği 2 Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı Yazışma Adresi: : Dr. Fatma Aydın, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı 55139 KurupelitSamsun Türkiye E-posta:bennet@mynet.com

2- Actas Dermo-Sifiliográficas The Most UsefulPharmaceutical Formulations (IndividualizedMedications) in Pediatric Dermatology: A Review E. Abarca Lachén,a,b,∗ P. Hernando Martínez,a,b Y. Gilaberte Calzadac a Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad San Jorge, Villanueva de Gállego, Zaragoza, Spain b Sociedad Espanola ˜ del Medicamento Individualizado (LASEMI), Spain c Servicio de Dermatología, Hospital UniversitarioMiguel Servet, IIS Aragón, Zaragoza, Spain Received18 August 2020; accepted 9 November 2020 Availableonline 2 February 2021