Makale & Formül

Değerli Meslektaşlarım; bu hafta sizlerle, Eczanelerimizde erişkinler için mevcut olabilen, ancak  pediatrik dozlarda bulunması mümkün olmayan müstahzarlardan, pediatrik majistral formülasyonlar hazırlarken dikkat etmemiz gereken hususları gözden geçireceğiz. Pediatride bazen piyasada bulunmayan hayati ilaçları hazırlamamız gerekebileceğinden bu konunun çok iyi bilinmesi gerekmektedir. Bu önemli bilgileri sizlerle paylaşmamda katkı sağlayan Ege üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji ABD öğretim görevlisi değerli hocamız Doç. Dr. Mesut Arıcı’ya teşekkürü borç bilirim.

Bir çok çocuk ilaç içmeyi sevmez ve çocukların yaşı kilosu ve bireysel ilaç ihtiyaçları da doğal olarak farklıdır. Bazen şekersiz, glutensiz, kazein içermeyen, soya içermeyen, ya da boya içermeyen ilaçlara ihtiyaç duyulabilir. Bu çocuklar için ilaç kullanmayı zevkli bir olay haline getirmek için bazı yöntemler vardır. çocuk hastalar için sadece o çocuğa özel ilaç hazırlama;  günümüzde Majistral formül hazırlama sanatının konusu olup, çağdaş formülasyon teknikleri ile, değişik aromalarla, bireyselleştirilmiş  güçlü ve dozaj formlarını sağlayan pediatrik ilaçları  eczanelerde hazırlamak mümkündür. Bölünmüş veya ezilmiş tabletleri toz halinde laktoz ile öğüterek, dondurma, çikolata sosu ya da meyva suları ile karıştırıp çocuğa vermek mümkündür. Bu tabletlerden aynı zamanda süspansiyon formunda bir ilaç hazırlamak da daha kolay ve ucuz bir yöntemdir.

Sonuç olarak, çocukların bireysel ihtiyaçlarına uygun piyasada mevcut ilaç bulmak her zaman mümkün olmayabilir. Bu sorunları, çocuk doktoru- Eczacı iletişimi ile çözmek mümkündür. Eczacı bu iletişim sonucunda çocuğun gereksinimlerini karşılayan bir ilacı formüle edebilir.

Majistral formül hazırlama sadece çocuklarda değil genç veya yaşlı hastalarda da yararlı olabilir.

Genellikle çocuklarda reçete edilen ilaçlar;

Ağrı kesici

Solunum bozuklukları

Oral pamukçuk

Diyabet

Baş biti

Bebek bezi isiliği

Cilt hastalıkları

Ciltte oluşan yaralar / kabarcıklar

Ve benzerleri olarak sınıflandırılabilir.

Birçok çocuk bir gün boyunca birden fazla ilaç almak zorunda olabilir ve özellikle kapsül ya da tabletleri yutmada problem yaşayabilir. Bu sorunları çözmek için, çocuk doktoru ve eczacı işbirliğini geliştirmekle, çocuğun sevdiği aroma içeren özel lezzette oral formda preparatlar hazırlamak mümkündür.

çocuklara özel ilaç formları;

Oral sıvı

Lolipop

Sakız

Topikal jeller

Efervesan içecekler’den oluşmaktadır.

Bazı Majistral Formüller  bebekler için özel bir emzik veya şişeler kullanılarak tatbik edilebilir. Otizm’de örneğin kazein, soya, şeker, gluten, boyalar, karbonhidrat ve (alüminyum gibi) ağır metaller içeren ilaçlar otistik çocukları olumsuz etkilemektedirler. Eczacı; Ailelerin otistik çocukları için aldıkları ilaçları ve gıdaları bilmek ve diyet diyet kısıtlamalarını yönetmek durumundadır. Majistral formülasyonlarda; farklı dozaj formları ve tatları, özellikle otizm’de  önemli olan melatonin, amino asit ve vitamin karışımları gibi temel bileşenleri çocuğa özel düzenlemek her zaman mümkündür.

ABD'de eczanelerde otistik çocuklara özel formülasyonlar eczanelerde sıklıkla hazırlanmakta ve eczacıların bu formülasyonları geliştirmek ve uygulanmasını takip etme anlamında özel bir sorumluluğu bulunmaktadır.

Bilindiği gibi pediatride yaş grupları şu şekilde sınıflandırılmaktadır;

Premature bebekler,

Yenidoğan bebekler,

Bebek ve yeni yürüyen çocuklar,

Okul öncesi çocuklar (2-5 yaş),

Okul çağı çocuklar (16-11 yaş),

Adolesanlar (12-18 yaş) oluşturur.

Bu gruplardan Adolesanlara genellikle yetişkinlerinkine benzer dozaj formları uygulanır, ancak düşük kilolu adolesanlarda daha düşük dozda ilaç uygulanmaları gerekebilir.

Okul çağı çocuklarına tablet ya da kapsül ile ilaç uygulaması yapılabilir, ancak ebeveynler oral dağılan ya da çiğneme tabletlerini  tercih edebilirler.

Okul öncesi yaştaki çocuklar kılavuzlara  göre oral dağılabilir tabletler kullanabilirler  (normal tablet ve kapsülleri yutamazlar) ancak, bu yaş grubundan başlamak üzere çözelti ya da süspansiyon formülasyonlar tercih edilir. Bundan dolayı Avrupa ılaç Ajansı (EMA) kılavuzları 5 yaş ve altı çocuklar için  oral dozaj şekli olarak çözelti ya da süspansiyon tipi preparatların kullanımını önermektedir.

Formülasyonlarda etkin madde kaynakları;

Bulk haldeki etkin maddeler ve Ticari ürünler olmak üzere iki şekilde ele alınır.

Formülasyonlarda ticari ürünlerin kullanımı halinde dikkate alınması gereken hususlar;

1- Bazı dozaj formları majistral ilaç hazırlamada kullanılmamalıdır (ör. Uzatılmış salım preparatları, geciktirilmiş salım preparatları).

2- Ticari preparatın içerisindeki bazı yardımcı maddeler, majistral preparatın stabilite ve biyoyaralanımını etkileyebilir.

3- Enjektabl preparatların kullanılması halinde etkin maddenin tuz şekli kontrol edilmelidir.

4- Bazı enjektabl preparatlar etkin madde prodrog içerebilir. Bu durumdaki etkin maddeler diğer yollardan uygulandığında etki göstermeyebilir.

Formülasyonlarda ticari ürünlerin kullanımı halinde dikkate alınması gereken hususlar;

1- Enjektabl bir çözeltinin oral yoldan kullanılacak bir majistral preparat içerisinde kullanımında; gastrik sıvılarda ilacın stabilitesi, ilk geçiş etkisine maruziyet ve ilacın tadı dikkate alınmalıdır.

2- Sulandırılarak kullanılan enjektabl tozların son kullanım tarihinin çok kısa olabileceği gözden kaçırılmamalıdır.

3- çözelti şeklindeki ticari ürünlerin kullanımında son ürünün pH değeri kontrol edilmelidir. Son ürünün pH değerinin uygun olmaması durumunda bir çözeltiden ziyade süspansiyon hazırlanmış olabilir.

4- Ticari ürünlerde tamponların varlığı son ürünün pH değerini etkileyebilir.

5- Ticari üründen hareketle hazırlanan majistral preparatların maliyeti bulk haldeki etkin maddeden hareketle hazırlanan preparatlara göre daha yüksektir.

Pediatrik ilaç şekilleri;

1- Sıvı formda preparatlar (çözelti, süspansiyon, şurup gibi),

2- Toz formda preparatlar (kapsül, paket gibi),

3- Prenteral preparatlar (steril enjeksiyonluk su, bakteriyostatik enjeksiyonluk su ya da %0.9 sodyum klorür çözeltisi ile seyreltme yapılmış).

Pediatrik formların hazırlanması sırasında dikkat edilmesi gereken konulardan bir tanesini Stabilite (kararlılık) oluşturmaktadır. ılaç şekillerinin tasarımında ve geliştirilmesinde göz önünde bulundurulması gereken en önemli unsurlardan biri etkin maddenin ve ürünün stabilitesidir. Stabilite en önemli kalite göstergelerinden biridir. Bir ilacın dayanıklı olması üretim, depolama, nakil, hastane veya eczanede saklama ve kullanım süresi boyunca üretildiği tarihteki özelliklerinin önceden belirlenmiş sınırlar içinde kalmasıdır. üretici firma, öncelikle pazarladığı ürünün stabilitesinin temininden sorumludur. Ayrıca ilacı satan ve hazırlayan eczacı da, ilacın stabilite özelliklerini bilmek ve bu bilgileri hastaya aktarmakla yükümlüdür.

Stabilite tiplerini hatırlayacak olursak;

1- Kimyasal,

2- Fiziksel,

3- Mikrobiyolojik,

4- Terapötik,

5- Toksikolojik’ tir.

Kimyasal stabilite; Her etkin madde kimyasal bütünlüğünü veya etiketinde belirtilen potensini, önceden belirlenmiş sınırlar içinde korumalıdır. Saklama koşullarının seçimi (sıcaklık, ışık, nem), uygun kapların seçimi (cam yada plastik, renksiz yada amber renkli veya opak) ve ilaç etkin maddelerinin ya da dozaj formlarının karıştırıldığında etkileşme durumunun (geçimsizlik) bilinmesi kimyasal stabilite açısından çok önemlidir. Stabilite ve son kullanım tarihi bilgisi, reaksiyon kinetiklerine (kimyasal değişim hızı çalışmalarına) dayanmaktadır. Kimyasal olarak en sık karşılaşılan bozunma mekanizmaları; hidroliz ve oksidasyondur.

Hidroliz: Su ile ilaç etkin maddesinin reaksiyona girmesi sonucu farklı kimyasal yapıya sahip ürünlerin meydana gelmesidir (ör. Aspirinin su ile hidrolizi sonucu bir molekül salisilik asit ve bir molekül asetik asit oluşumu).

Oksidasyon: Farmasötik preparatlardaki oksidatif değişimlerin pek çoğu otooksidasyon şeklindedir. Atmosferik oksijenin başlatıcı etkisi altında kendiliğinden meydana gelir. Başlangıçta yavaş bir şekilde gerçekleşir ancak daha sonra hızlanır.

Kimyasal stabiliteyi etkileyen faktörler:

1- pH

2- Sıcaklık

3- çözücü

4- Işık

5- Hava (oksijen)

6- Karbon dioksit

7- Nem

8- Partikül büyüklüğü

Fiziksel stabilite; Orijinal fiziksel özelliklerin (görünüş, lezzet, homojenite, çözünme ve dağılabilirlik gibi) devam ettirilmesidir. özetleyecek olursak;

Fiziksel stabilitenin bozulması;

1- Polimorfların oluşması,

2- Kristalizasyon,

3- Buharlaşma,

4- Adsorpsiyon.

şeklinde gerçekleşir.

Mikrobiyolojik stabilite; Sterilitenin ya da mikrobiyal üremeye karşı direncin önceden belirlenmiş sınırlar içinde devam ettirilmesidir. özellikle sıvı ve yarı katı ilaç şekillerinde (çözelti, süspansiyon, emülsiyon, krem, merhem). Mikrobiyolojik üremeyi engellemek amacıyla ürüne ilave edilen antimikrobiyal maddelerin etkilerini, önceden belirlenmiş sınırlar içinde sürdürmeleri gerekir. Parenteral ürünlerde ise raf ömrü boyunca sterilite korunmalıdır.

Terapötik stabilite; Terapötik etkinin değişmeden kalmasıdır. Kimyasal, fiziksel ve mikrobiyolojik stabilitedeki aşırı değişiklikler preparatın terapötik etkinliğini etkiler. örneğin, polimorfizm gösteren bir etkin maddenin, saklama koşullarına bağlı olarak kristal şekli ve buna bağlı olarak çözünme özellikleri değişebilir.

Toksikolojik  stabilite; Toksisitede önemli bir artışın meydana gelmemesidir.Etkin madde yeterince stabil değilse ve oluşan bozunma ürünleri etkin maddeden daha toksik ise veya yardımcı maddelerin bozunma ürünleri toksik ise toksikolojik stabilitenin sağlanamadığından söz edilir.

Basılı bir şekilde stabilite bilgisi olmayan preparatlar için son kullanım tarihi(USP)

Sıkıca kapatılmış, ışık geçirmeyen kaplarda ambalajlandığı ve kontrollü oda sıcaklığında saklandığı sürece ya da aksi belirtilmedikçe tavsiye edilen maksimum son kullanım tarihi açısından, steril olmayan majistral preparatlar için çeşitli tanımlamalar yapılmıştır.

Su içermeyen sıvılar ve katı formülasyonlar için son kullanım tarihi: Etkin madde/maddelerin kaynağı olarak ticari bir ilacın kullanılması halinde son kullanım tarihi; 6 ay yada ticari ürünün son kullanım tarihine kadar kalan sürenin %25’inden daha fazla olamaz. Farmakope spesifikasyonlarına sahip etkin madde/maddelerden hareketle formülasyon hazırlanması halinde ise bu süre 6 aydan daha uzun olamaz.

Su içeren formülasyonlar için son kullanım tarihi: Katı şekildeki etkin maddelerden hareketle preparatın hazırlanmış olması halinde son kullanım tarihi; buzdolabında saklanarak 14 gündür.Diğer tüm formülasyonlar için son kullanım tarihi: 30 günden daha kısadır ya da planlanan tedavi süresi kadardır.

Formülümüze dönecek olur isek;

Rp.

Propranolol hydrochloride      500 mg

Citric acid monohydrate           1 g

Sodium benzoate                   100 mg

Syrup                                        40 ml

Purified water                    to 100 ml

Formülde yer alan maddeler;

Propranolol hidroklorür- Propranololum hydrochloricum- Propranololium chloratum;

Propranolol hisroklorür beyaz veya beyaz yakın renkte, kokusuz kristal yapıda bir tozdur. Su ve alkolde çözünür; kloroformda hafifçe çözünür; pratik olarak eterde çözünmez. Sulu çözeltilerinde izopropilamin yan zincirindeki oksitlenme ile dekompoze olur ve sonuçta pH düşer ve renklenme görülür. çözeltileri için en stabil pH 3'tür; pH alkaliye döndüğünde dekompoze olur. Propranolol tablet ve çözeltileri yaklaşık 15°C oda sıcaklığında, ışıktan ve rutubetten korunarak                    saklanmalıdır. çözeltileri dondurulmamalıdır. Propranolol oral veya intravenöz (IV) yoldan kullanılır. Propranolol esas olarak metabolitleri halinde renal yoldan elimine edilir. Sadece %1-4'lük bölümü değişmemiş halde feçesle atılır. Propranolol reseptör blokajı yapmaktadır. Oluşan bu farmakodinamik sonuçlar arasında en önemlileri, hem dinlenim hem de egzersiz sırasında kalbin hızını azaltması, sistolik ve diyastolik kan basıncını düşürmesidir. Propranolol refleks ortostatik hipotansiyonu hafifletebilir. Propranolol bronşiyal ve vasküler düz kasta bulunan reseptörleri de kompetitif olarak bloke eder ve bronkospazm oluşturma potansiyeli taşır. Propranolol'ün hipertansiyon tedavisinde yararlı olmasının nedeni dinlenim ve egzersiz sonrası kalp hızını azaltması (negatif kronotropik etki); kalp debisinin azalmasını sağlayan negatif inotropik etki si; santral sinir sisteminden sempatik çıkışın azalmasına neden olması ve böbreklerden renin salgılanmasını baskılamasıdır. Böylece diğer beta-bloker ilaçlar gibi, propranolol de kan basıncını değişik birkaç mekanizma üzerinden etkiler. Propranolol portal hipertansiyonun tedavisi ve özofagus varisi kanamalarının önlenmesinde de kullanılır Propranolol'ün migren baş ağrısını önlemedeki etkinliğine çok sayıdaki faktör katkıda bulunabilir. Propranolol anksiyetede görülen periferik fizyolojik belirtileri ortadan kaldırabilir.

Sitrik asit monohidrat - Acido del Limón- Hydrous Citric Acid- Acidum Citricum Monohydricum;

Sitrik asit ve sodyum sitrat oral yoldan kullanılan alkalileştirici ilaçlardır.  Sitrik asit farmasötik teknolojide efervesan granül, çözelti ve şurupların hazırlanmasında yardımcı madde olarak da kullanılır.

Sodyum benzoat- Sodii benzoas- Natrium benzoicum;

Sodyum benzoat beyaz, kokusuz veya hemen hemen kokusuz, granüllü ya da kristal yapıda toz veya pullar halinde bulunur. ıngiliz Farmakopesi (BP)'ye göre hafif higroskopik bir maddedir. BP'ye göre çözünürlüğü: Suda serbestçe çözünür; alkolde (%90) az çözünür. Amerikan Farmakopesi (USP)'ye göre çözünürlüğü: Suda 1:2, alkolde 1:75 ve %90'lık alkolde 1:50 oranında çözünür. Sodyum benzoat mide mukozasını tahriş ederek refleks yoldan ve/veya direkt etkisiyle bronş mukoza bezlerinin salgısını artırır. Bu nedenle çoğu öksürük formülasyonlarının bileşimine girer.

Purified water- Distile su- Saf su                          

Formülün hazırlanması;

Formülde propranolol hidroklorür tabletleri kullanılabilir. Bir havan içinde tabletler ve katı maddeler iyice ezilir ve daha sonra macun oluşturmak üzere şurup eklenir. Yavaş yavaş hesaplı miktarda su ilave edilerek formül sonlandırılır. ıçerisinde yardımcı madde olarak kalsiyum karbonat içeren propranolol tabletlerin kullanılmaması gerekir. 2-8 C⁰ de saklanmalı. Hazırlanma tarihinden itibaren 28 gün içerisinde tüketilmelidir.

ıyi bir hafta dileğiyle…

Kaynak

Ege üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji ABD öğretim görevlisi Doç. Dr. Mesut Arıcı

Australıan pharmaceutıcal formulary and handbook 21 st edıtıon

Uzm.Ecz.Ahmet Nezihi Pekcan
Pekcan eczanesi - Konya
pekcanecz@gmail.com
Tel: (332) 3520657
http://www.majistralformul.com/