Makale & Formül

Enflamasyon ve ağrı ile seyreden mantar enfeksiyonlarına karşı gargara formülü

Değerli Meslektaşlarım bu hafta, enflamasyondan kaynaklanan ve ağrılı semptomlarla seyreden, ağızda mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek için Belçika Farmakopesinde yer alan gargara formundaki formülü birlikte inceleyeceğiz.

Formül:

Rp.

Nystatine                                   3.000.000 I.E.

Hydrocortison                                   0,200 g

Lidocainehydrochloride                    0,400 g

Hydroxypropylmethylcellulose 4000    5,0 g

Glycerol                                                7,5 g

Pepermuntolie                                     50 mg

Ethanol 96 procent                              4,0 g

Water voor bewaring            q.s. ad    500 g

Formülde yer alan maddeler:

Nistatin- Fungicidin- Nistatina [Ph. Eur. 4]- Nystatinum [Ph. Eur. 4; Ph. Int. III]:

Nistatin belirli Streptomyces noursei türlerinden elde edilen antifungal bir antibiyotiktir. Esas olarak tetraen yapılı bileşikler içerir. Bunlardan başlıcası Nistatin A1'dir. Nistatin A1 sarıdan açık kahveye değişen renkte, karakteristik kokulu higroskopik bir tozdur. Nistatin kuru madde üzerinden hesaplandığında mg'ı başına 4400 üniteden az nistatin A1 içermelidir. ıngiliz Farmakopesi (BP)'ye göre çözünürlükleri: Suda çok az çözünür; pratik olarak alkol, kloroform ve eterde çözünmez. Amerikan Farmakopesi (USP)'ye göre: Suda hafifçe çözünür; alkol, metil alkol, n-propil alkol ve n-butil alkolde hafif veya az çözünür; kloroform ve eterde çözünmez. Sudaki %3'lük süspansiyonunun pH'sı 6.5-8.0 arasında değişir. Kimyasal yapısı bakımından amfoterisin B'ye çok benzer. Her ikisi de polien yapılı antifungal ajanlardır. Nistatin gastrointestinal kanaldan absorbe olmaması ve toksisitesi nedeniyle sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaz. Tinea capitis gibi dermatofit enfeksiyonlarının tedavisi için önerilmesine rağmen, sadece Candida'ya karşı etkilidir ve en yararlı olduğu olgular orofaringeal, kutanöz, mukokutanöz ve vulvovajinal kandidiyazis olgularıdır. Nistatin'in sistemik kullanıma özgü lipozomal bir formülasyonu klinik olarak araştırılmaktadır. Bu lipozomal formülasyonun Aspergillus'a karşı etkili olabileceği düşünülmektedir.

Amfoterisin B gibi, nistatin de hem mantar hem de insan hücre membranında bulunan sterollere bağlanır. Nistatin, in vivo olarak çoğunlukla fungustatik etki göstermesine rağmen, yüksek konsantrasyonlarda veya aşırı duyarlı mikroorganizmalara karşı fungusit etki gösterebilir. Mantar hücre membranında bulunan ergosterol'e karşı, kolesterole oranla daha yüksek afinite gösterir; buna rağmen sistemik olarak kullanılamayacak kadar toksik bir ilaçtır. Bağlanma sonucunda hem mantar hem de insan hücre membranın bütünlüğü bozulur. Bu bozulma hücre içinden potasyum ve diğer maddelerin kaybına yol açar. Bakteri hücre membranlarında sterol bulunmadığı için, nistatin bakterilere karşı etkili değildir. Nistatin protozoalara, trikomonadlara ve virüslere karşı da etkisizdir. Nistatin oral yoldan kullanılır, fakat gastrointestinal kanaldan absorbe olmaz. Oral yoldan verildiğinde, feçesle hemen hemen bütünüyle değişmeden atılır. Sadece topikal olarak kullanılır. Sağlam deriden veya mukoza membranlarından absorbe olmaz.

Kortizol- 17-Hydroxycorticosteron- Hydrocortison [ASK; INN; Ph.Eur.]:

Hidrokortizon beyaz veya beyaza yakın renkte, kokusuz, kristalize bir tozdur. Pratik olarak suda çözünmez ya da çok hafif çözünür; alkolde 1:40 ve asetonda 1:80 oranında çözünür; kloroformda hafifçe çözünür; eterde çok hafif çözünür. Amerikan Farmakopesi (USP)'ye göre enemalarının pH'sı 5.5-7.0 ve steril süspansiyonlarının pH'sı 5.0-7.0 arasındadır; USP'de bildirilen asetik asit içeren otik çözeltisinin pH'sı eşit hacimde suyla seyreltildiğinde 2.0-4.0 arasında değişir. Hidrokortizon hem mineralokortikoid hem de glukokortikoid aktivite gösterir. Tüm topikal kortikosteroidler gibi hidrokortizon da topikal olarak uygulandığında antienflamatuvar, antiprüritik ve vazokonstriktör etki gösterir. Alerjik durumların tedavisinde, alerjik cevapla ilgili mast hücreleri ve eozinofiller gibi bazı hücre tiplerinin alerjik cevaplarını azaltırlar. Moleküler düzeyde bakıldığında, serbest kortikosteroidler hücre membranlarını hemen geçer ve sitoplazmada bulunan özgül reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanırlar. Sonuçta transkripsiyon ve protein sentezi etkilenir. Enflamasyonu azaltmaları çok sayıda ve değişik mekanizmalara bağlıdır. Lökositik asit hidrolazların salımını azaltırlar, makrofajların enflamasyon yerinde birikmesini önlerler, lökositlerin kapiller duvarına yapışmasına engel olurlar, kapiller membranın geçirgenliğini ve buna bağlı ödemi önlerler, kompleman bileşenlerini azaltırlar, histamin ve kinin salımını inhibe ederler ve skar dokusu oluşumuna engel olurlar. Fibroblast proliferasyonunu ve kollajen birikimini de azaltırlar. Kortikosteroidlerin deriye topikal olarak uygulanması akut veya kronik dermatozlarla ilişkili enflamasyon ve pruritusun azalmasına sağlar. Hidrokortizon oral, parenteral ve topikal olarak uygulanır. Oral yolla alınan hidrokortizon hızla absorbe olur. Topikal uygulama yerinden sistemik absorpsiyonu, uygulanan bölgedeki derinin özelliğine bağlı olarak değişir. Topikal preparatların absorbsiyonu hasarlı, enflamasyonlu ve oklüzyonlu deri bölgelerinde ya da göz kapakları, genital bölge ve yüz gibi stratum korneum'un inceldiği yerlerde daha fazladır. Topikal solüsyonlar, özellikle ağız mukozasına uygulananlar, az miktarda sistemik absorpsiyona uğrayabilir. Kortikosteroidler anne sütüne geçerler ve plasentayı aşarlar.

Lidokain- Lignokain- Lignocaine- Lidocainum:

Lidokain yaygın olarak kullanılan bir antiaritmik ve lokal anesteziktir. Lidokain beyazdan sarıya çalan renkte karakteristik kokulu kristal bir tozdur. Erime derecesi 66-70° C arasında değişir. Pratik olarak suda çözünmez; alkol, kloroform veya metilen klorürde çok çözünür; eterde serbestçe çözünür; yağlarda çözünür. Lidokain, pirilokain ile erime noktası her iki bileşenden daha düşük olan bir karışım oluşturur. Bu ötektik karışım topikal dozaj formlarında kullanılır. Lidokain çözeltisine 1:200.000 ile 1:100.000 adrenalin eklenmesi, ilacın vasküler absorbsiyonunu yavaşlatır ve etkisinin uzamasını sağlar. Mukoz membranlara topikal olarak uygulandığında etkisi 1-2 dakika içinde başlar ve 30-60 dakika kadar devam eder.

Hidroksipropil metil selüloz- Metil hidroksipropil selüloz- HPMC- Methylcellulose propylene glycol ether- Hipromelosa [INN]:

Hipromelloz beyazdan sarımsı-beyaz veya gri-beyaza değişen renkte, pratik olarak kokusuz, higroskopik lifli yapıda toz veya granüllerden oluşur. Soğuk suda kolloidal bir çözelti oluşturarak çözünür; pratik olarak sıcak su, susuz alkol, aseton, kloroform, eter ve toluende çözünmez. Karbon dioksitten arındırılımış sudaki %1 a/a'lik çözeltisinin pH'sı 5.5-8.0 arasında değişir. Hipromelloz değişik oranda metoksi ve 2-hidroksipropoksi grupları içeren bir selüloz karışımıdır. Viskozitesini belirtir bir sayı ile sınıflandırılırlar (örneğin hipromelloz 4500 gibi). Amerika Birleşik Devletleri'nde de bir sayıyla tanımlanırlar. Bu numaranın ilk iki sayısı içerdikleri metoksi gruplarının yaklaşık yüzdesini belirtirken, üçüncü ve dördüncü sayılar hidroksipropoksi gruplarının yaklaşık sayısını ifade eder. Amerikan Farmakopesi (USP)'de Hipromelloz 1828, hipromelloz 2208, hipromelloz 2906 ve hipromelloz 2910 tanımlanmıştır.

Hidroksipropil metilselüloz farmasötik preparatlarda değişik amaçlar için kullanılan önemli bir yardımcı maddedir. Tabletlerde bağlayıcı ve film kaplama ajanı olarak kullanılır. Modifiye salım sistemi şeklinde hazırlanan tabletlerde matriks materyali olarak kullanılır. Başta oftalmik preparatlar olmak üzere topikal formülasyonlarda kıvam verici ajan olarak yer alır. Ayrıca plastik bandajlarda adeziv ve sert kontakt lensler için ıslatıcı ajan olarak da kullanılmaktadır.  

Hidroksipropil metilselülozun sulu çözeltileri pH 3-11 a rasında stabildir ve enzimatik bozunmaya karşı dirençlidir. Bu çözeltiler uzun süre saklandıklarında viskoziteleri stabil kalır. Ancak, mikrobik bozunmaya karşı duyarlılığı nedeniyle antimikrobik koruyucu ilave edilmesi gerekir. Oftalmik çözeltilerde viskozite arttırıcı olarak hidroksipropil metilselüloz kullanıldığında, formülasyonun bileşiminde benzalkonyum klorür de koruyucu olarak yer alabilir.

Gliserin %98- Gliserol [ASK; BP; DCF; FP; INN; P.Cx.79; Ph.Eur.]- Glycerolum anhydricum- Glycerol [ASK; BP; DCF; FP; INN; P.Cx.79; Ph.Eur.]- Wasserfreies Glycerol;

Gliserin farmasötik formülasyonlarda ve kozmetik ürünlerde değişik amaçlar için geniş ölçüde kullanılan bir yardımcı maddedir. Oral, otik, oftalmik, topikal ve parenteral farmasötik formülasyonlarda kullanılır. Topikal farmasötik formülasyonlarda nemlendirici ve yumuşatıcı etkisi için kullanılırken, parenteral formülasyonlarda çoğunlukla çözücü olarak yararlı olur. Oral formülasyonlarda antimikrobik koruyucu, tatlandırıcı ve viskozite arttırıcı olarak kullanılır. Yumuşak jelatin kapsüllerde jelatin'in plastizeridir. Ayrıca, jelatin supozituvarların bileşiminde de yer alır. Gliserin berrak, renksiz, tatlı, higroskopik özellikte viskoz bir sıvıdır. Su ve alkolle karışır; asetonda güç çözünür; kloroform, eter, sabit ve uçucu yağlarda pratik olarak çözünmez. Sudaki çözeltileri turnusol'e karşı nötr reaksiyon verir. Amerikan Farmakopesi (USP)'ye göre Oral Gliserin çözeltisi (Glycerin Oral Solution, USP)'nin pH'sı 5.5-7.5 arasındadır. Gliserin, potasyum permanganat gibi güçlü oksidanlarla bir araya geldiğinde patlayıcı özellik kazanır. Bu gibi karışımlardan kesinlikle sakınılmalıdır. Işık varlığında çinko oksit ya da bazik bizmut nitrat ile temas ettiği zaman siyah bir renk alır. Demir ile kontamine olmuş gliserin kullanıldığında fenol, salisilat ve tanen içeren karışımların rengi kararır. Borik asit ile kompleks yapar ve gliseroborik asit oluşturur. Bu bileşiğin asitliği borik asitten daha yüksektir.

Nane esansı- Peppermint esansı- Essence de menthe poivrée- Menthae piperitae aetheroleum- Pfefferminzöl:

Nane esansı Mentha piperita (Labiatae) bitkisinin taze topraküstü kısımlarından su buharı distilasyonuyla elde edilen uçucu bir sıvıdır. Renksiz, soluk sarı ya da yeşilimsi-sarı renktedir. Karakteristik nane kokuludur ve ağızda serinlik hissi bırakan aromatik bir tadı vardır. Alkolde (%70) hafif opalesans göstererek 1:3 oranında çözünür. Bileşimin de mentol, menton ve mentil asetat içerir. 40°C'yi aşmayan sıcaklıkta hava geçirmeyen kaplarda saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır.

Nane yağı karakteristik nane kokulu, renksiz, açık sarı veya yeşilimsi sarı renkte ve serinlik veren yakıcı aromatik tadı olan bir yağdır. Mentol, menton ve mentil asetat içerir. ıngiliz Farmakopesi (B P) mentil asetat üzerinden hesaplandığında %4.4-10 a/a ester; mentol üzerinden hesaplandığında en az %44 a/a serbest alkol ve menton üzerinden hesaplandığında %15-32 keton içermesi gerektiğini ifade eder. Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Formüleri (USNF) mentil asetat üzerinden hesaplandığında en az %5 ester; serbest olarak veya ester halinde %50'den az olmayacak şekilde total mentol içermesi gerektiğini ifade eder. Nane esansı farmasötik preparatlarda aromatizan olarak kullanılır. ıritasyon yapabilir ve nadiren aşırıduyarlık reaksiyonlarına sebep olabilir. Nane esansı içeren enterik kaplı kapsüller yemekten hemen sonra ya da antasidlerle birlikte alınmamalıdır.

Alkol- Etanol- Etil alkol- Spiritus vini- Weingeist- Ethanolum- Alcoholum:

Alkol, etil alkol ve suyun bir karışımıdır. ıngiliz Farmakopesi (BP)'de alkol "Ethanol (96 per cent) " olarak geçer ve %96'lıktan az ve %96.6 v/v'den fazla olmayacak şekilde tanımlanır. Kendine özgü bir kokusu ve yakıcı tadı olan berrak, renksiz ve akıcı bir sıvıdır; uçucudur ve kolayca alev alarak dumansız mavi bir alevle yanar. Suyla karışır; karışma sırasında karışımın sıcaklığı artar ve hacmi azalır. Kloroform, eter, gliserol ve diğer organik çözgenlerin çoğu ile karışır. BP'ye göre susuz etanol (Ethanol, BP 1993; absolute alcohol; dehydrated alcohol) %99.4 v/v veya %99a/a'dan az C₂H₅OH içermemelidir (yoğunluk 788.16 ila 791.2 kg/m³). Amerikan Farmakopesi (USP)'ye göre susuz alkol (Dehydrated Alcohol, USP 23) %99.5 v/v veya %99.2 a/a'dan az C₂H₅OH içermez (özgül ağırlık olarak 15.56°C'de 0.7964'den fazla olmamalı). BP'ye göre seyreltik alkol (Dilute Ethanols, BP 1993) farklı birkaç konsantrasyonda bulunur. Bunlardan biri "Rectified Spirit " olarak da bilinen %90'lık etanol'dür. Dilüe Etanol; etil alkol ve su karışımıdır. Yüzde 69,1 h/h den az ve yüzde 71,0 h/h den çok, yüzde 61,5 a/a tan az ve yüzde 63,5 a/a tan çok C2H6O ihtiva etmemelidir. Alkol derecesi belirli bir temperatür derecesinde yüzde ağırlık olarak ifade edilir.

Etil Alkol %60-90 yoğunlukta etkin olmakla birlikte cilt antisepsisi için %70'lik yoğunluk (vol/vol) optimal etkinlik gösterir. Buna karşılık yoğunluk %50'nin altına düştüğünde aktivitesini büyük ölçüde kaybeder. 70 Derece alkol etkisi ile ilgili el dezenfektanı sayfasında görülen  ingilizce açıklama gayet açıktır, "70 derece alkol en antiseptik orandır ve bakterilerin %99.9'unu  bir dakikada öldürmektedir".

Water voor bewaring- Gereinigtes Wasser [ASK]- Aqua purificata [IP3]- Wasser, gereinigtes [Ph.Eur.]:

Distile su içme suyunun distilasyonuyla hazırlanan ve pek çok farmasötik formülasyonda çözücü veya taşıyıcı olarak kullanılan yüksek saflıkta sudur. Berrak ve renksiz bir sıvıdır, kendine özgü koku ve tadı yoktur. Eczacılıkta su denilince distile su anlaşılmalıdır. Distile suyun kullanım süresi sınırlıdır. Her şekilde kullanılmadan önce kaynatılması gerekir. Parenteral preparatlarda kullanılacak su da ek bazı özelliklerin istenmesi nedeniyle bu amaçla enjeksiyonluk su kullanılmalıdır. Ayrıca daha ucuz ve kolay elde edilebilmesi nedeniyle kullanımına izin verilen farmasötik preparatlarda distile su yerine deiyonize su da kullanılabilir.

Formülün hazırlanması:

Aktif maddeler ayrı ayrı tartılır. Manyetik bir karıştırıcıda bir beher içerisinde 300 g distile su 80 ⁰C de ısıtılarak üzerine 5 g hidroksipropilmetil selüloz 4000 eklenir ve karıştırmaya devam edilerek oda sıcaklığına gelene kadar soğumaya bırakılır. Başka bir beherde ise yine manyetik karıştırıcıda 4 g etanol (% 96), 50 mg nane yağı ve 7,5 g gliserol homojen hale gelene kadar karıştırılarak oda sıcaklığında soğumuş olan diğer beherdeki karışıma ilave edilir. Bu arada yaklaşık 5 g distile su ile ikinci beher durulanarak ilk beherdeki karışıma eklenir. üçüncü bir beherde 0,4 g lidokain yaklaşık 100 g distile su içinde çözülür. Bu çözeltiye manyetik karıştırma ile 3.000.000 IE ye karşılık gelen nistasin ve 0,200 g hidrokortizon eklenir. Bu beher içerisindeki çözelti ana beherdeki çözeltiye eklenir. üçüncü beherde yaklaşık 50 g distile su ile durulanarak ana behere ilave edilir. Manyetik karıştırıcıda iyice karıştırılan çözelti distile su ile 500 gr’a tamamlanır. Kahverengi bir cam şişede saklanır.

Bazı hekimler bu formüle 1 g neomycine sülfat eklemektedirler. Raf ömrü 2 ay olup kullanım süreside 2 ay ile sınırlıdır. Kullanımdan önce şişe çalkalanmalıdır. Bir bardak su içerisine 1 yemek kaşığı ilave edilerek günde dört kez gargara yapılır.

500 g süspansiyonun hazırlanması için formülde tartılması gereken nistatin miktarı:

Avrupa Farmakopesinin en son baskısına göre, nistatin kurutulmuş madde üzerinde hesaplanan en az 4,400 IU / mg aktif madde içermelidir.

y (gram cinsinden nystatin) = 3.000.000 / (Aktivite (I.E./mg) x 1000

Bu durumda 0,681 g nystatine alınmalıdır.

ıyi bir hafta dileğiyle…

Uzm.Ecz.Ahmet Nezihi Pekcan
Pekcan eczanesi - Konya
pekcanecz@gmail.com

Tel: (332) 3520657

http://www.majistralformul.com/

Kaynak:

1-Belgian Pharmacopoeai (2010).

2-RxMediaPharma^®2016 ınteraktif ılaç Bilgi Kaynağı.